幽门螺杆菌感染与干燥综合征的相关性

刘婷婷 李艳梅

作者单位：内蒙古医科大学附属医院消化内科，内蒙古 呼和浩特 010050

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是很常见的细菌病原体，在1983年被分离出来，此后逐渐被许多专家学者所认识和研究。Hp 是一种微需氧、螺旋形结构、具有鞭毛的革兰氏阴性杆菌，其主要宿主为人体的胃部。Hp 感染了世界上超过50%的人口，并被世界卫生组织（WHO）列为第一类生物致癌因子[1]，Hp 可以通过人与人之间传播，也可以由感染者传播到自然环境中。但目前研究认为，在人际途径传播远较环境暴露途径传播感染机会更大。人与人之间的传播方式主要为粪-口或口-口传播[2]。Hp 感染后患者若不行根除治疗将很难自愈，可能呈持续感染的状态[3]。

定植机制是Hp 诱导炎症反应的基础。脲酶、细菌的特殊形状、鞭毛运动、黏附素、高盐饮食在定植机制中发挥着重要作用。Hp 定植到胃上皮细胞后，通过释放一些效应蛋白和毒素，包括细胞毒素相关基因A（CagA）、空泡毒素A（VacA）等，启动宿主的固有免疫应答机制，从而促进胃上皮细胞表达抗菌和促炎因子，如白细胞介素-8（IL-8），导致宿主细胞损伤[4，5]。有大量数据证明，Hp 感染是胃肠道疾病如慢性胃炎、消化性溃疡（Peptic ulcer disease，PUD）、胃黏膜相关组织（MALT）淋巴瘤、胃癌等的主要病因。1994年开始，越来越多的研究证实了Hp 感染与其他系统疾病，如自身免疫性疾病（Autoimmune diseases，AD）、心脑血管系统疾病、内分泌系统疾病、皮肤病等也有一定的关联[6～9]。所以，Hp 感染不容忽视，我们有必要更深入地了解Hp 与各种疾病之间的关系，可能将为诸多疾病的治疗提供新思路。本研究就Hp 感染与AD 中的干燥综合征（Sjogren's syndrome，SS）之间的相关性进行综述。

1 Hp 与AD

AD 的确切病因尚不清楚，一般认为，遗传易感个体暴露于某些环境因素，如细菌和病毒感染或化学品暴露，可能是启动自身免疫过程的催化剂[10]。由于Hp 的独特属性，如在宿主环境中的长期生存、全球流行及其与宿主免疫系统复杂的相互作用，成为最常被研究的感染因子之一，也被认为是引发自身免疫反应的启动因子。有研究提出了各种机制来解释Hp 感染的肠外表现，包括:分子拟态、内皮细胞损伤、微嵌合体和超抗原[11]。Hp 在胃黏膜的持续存在导致慢性免疫系统激活，持续的细胞因子信号传导，中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润胃黏膜，以及抗体和效应T 细胞的产生[12]。Hp 感染通常表现为慢性持续性感染,并激活了自身免疫性炎症反应[13]。在Hp 感染的早期，常诱发急性多形核白细胞浸润胃黏膜层，而之后这些急性炎性细胞则被单核细胞所替代，从而转化为慢性炎症的反应过程。浸润于胃黏膜局部的单核细胞可产生特定的促炎细胞因子，后者可以随血循环作用于身体不同部位的组织和器官[14]。

温鸿雁等[15]报道在AD 患者感染Hp 时，机体面临着T 淋巴细胞亚群的失衡，即AD 患者外周血CD8+T 淋巴细胞含量与非AD 患者及健康对照组比较显著减少，但CD4+/CD8+比率却明显升高，结论表明抑制性T 淋巴细胞数量显著减少，其功能相对不足，而辅助性T 淋巴细胞数量则相对增多，以致其功能也相对亢进，这将导致T 淋巴细胞的免疫调节功能失衡，进而导致细胞免疫性损害；同时引起了B 淋巴细胞的功能亢进，并同时形成了大量的自身抗体。而Hp 与B 淋巴细胞之间的作用主要使得B-1 细胞(一种B 淋巴细胞亚群)不受控制的生长和增殖，这些细胞产生多反应性和自身反应性特异性免疫球蛋白M（IgM）和特异性免疫球蛋白G3（IgG3）抗体[16]。

Yamanishi 等[9]的研究证明了纯化的Hp 脲酶具有强烈的刺激含免疫球蛋白的B 淋巴细胞能力，特别是先天B-1 细胞。在纯化的Hp 脲酶刺激的B 淋巴细胞培养上清液中，各种B-1 细胞相关的自身反应性抗体，如IgM 型类风湿因子、抗双链DNA（抗-ssDNA）抗体、抗磷脂酰胆碱（抗-PC）抗体以及IgG3 的活性产生。这些发现表明，Hp 的成分特别是其脲酶，可能是通过激活B-1 细胞产生自动反应抗体引发各种AD 的关键因素之一。病原体和宿主免疫之间持续、复杂的相互作用可能导致免疫失调和易感患者自身免疫性疾病的发展[10]。

到目前为止，对Hp 感染在AD 的潜在作用机制的研究较少。柳贵梅等[17]采用14C 尿素呼气试验同时对221 例AD 患者以及100 例健康者进行Hp 感染情况的检测，根据结果分为Hp（+）组和Hp（-）组，对所有AD 患者进行血沉（ESR）、C 反应蛋白（CRP）检测。结果表明：类风湿性关节炎（RA）组、强直性脊柱炎（AS）组、原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome,pSS）组中Hp 阳性率较对照组高（67.33% vs 36.00%，58.14% vs 36.00%，57.69% vs 36.00%，P＜0.05），而系统性红斑狼疮（SLE）组、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）组中Hp 阳性率与对照组之间无明显差异（39.29% vs 36.00%，34.78% vs 36.00%，P＞0.05）；RA、SLE、PM/DM、AS、pSS 患者中，Hp（+）组的ESR、CRP 水平较Hp（-）组高。表明Hp 感染可能和AD，尤其是RA、AS 及pSS 有关。

2 Hp 与SS

有研究表明，SS 患者较其他AD 患者更易感染Hp[18]。SS 是一类以淋巴细胞浸润外分泌腺为主要特点的常见的系统性AD，其主要临床表现为口干、眼干、疲乏、关节酸痛和紫癜样皮疹等。若SS 单独发病称之为pSS，而合并另一种系统性AD 时则为继发性干燥综合征(Secondary Sjogren's syndrome，sSS)。SS 的病因与发病机制尚不清楚。目前研究人员认为或与遗传性、感染及环境等诸多因素相关。自身免疫性反应可能为SS 的主要发病机制，外周血中T 淋巴细胞数量下降、B 淋巴细胞过度增生则为pSS 的主要免疫学异常特征。异常生长的B 淋巴细胞迅速分化，形成大量的免疫球蛋白和自身抗体。此外，许多细胞因子与炎症介质相互作用引起外分泌腺的破坏。其主要病理特征表现为唾液腺和泪腺等外分泌腺体间质内被大量淋巴组织浸润，而伴有上皮细胞萎缩的损害。SS 可在任意年龄段出现，但女性患者明显多于男性，好发年龄一般在30～60 岁，我国大陆pSS 的发生率约为0.29%～0.77%[19]。

为了探究Hp 感染和SS 之间可能的相关性，许多学者调查了这些患者中Hp 及其相关抗体的关系。Showji 等[20]研究发现，SS 患者的抗Hp 血清抗体平均滴度明显高于SLE 及RA 患者。然而，Theander 等[21]对来自瑞典的164 例pSS 患者进行的一项更大规模的研究显示，与对照组相比，Hp 感染血清流行率并不高，且Hp 感染血清阳性与唇活检中自身抗体的存在或异常病灶评分(炎症的一种衡量标准)无关。Sorrentino 等[22]研究发现SS 患者胃炎与Hp 感染相关，且Hp 感染率与普通人群相似，CagA 抗体和抗胃自身抗体阳性率与对照组也没有差异。

El Miedany 等[23]为确定SS 患者中是否存在与Hp 感染相关的临床标记物及其对治疗这类患者的意义，分别研究了以下4 组：第1 组，pSS 患者36 例；第2 组，sSS 患者31 例；第3 组，46 例患有各种AD但未出现SS 症状的患者；第4 组，64 例健康对照者。对每例SS 患者进行临床评估并给出疾病表现评分，用酶联免疫吸附试验检测血清抗Hp 抗体。结果：第1 组（80.6%）和第2 组（71.0%）SS 患者的Hp 感染率和平均滴度明显高于第3 组（60.9%）和第4 组（56.3%）（P＜0.01），SS 患者Hp 感染与年龄、病程、疾病状态总评分和CRP 有显著相关性。结论：与其他AD 相比，SS 患者更容易感染Hp，在SS 患者中，Hp 血清抗体滴度与疾病活动指数、年龄、病程和CRP 水平相关。

Aragona 等[24]因为Hp 与人热休克蛋白（HSP）具有高度的序列同源性，他们假设Hp 感染可能引发对其HSP 的自身免疫反应，提出了Hp 产生的热休克蛋白60（HSP60）在SS 发病机制中可能发挥作用。调查了SS 患者血清中针对Hp 的抗体及其特异性HSP60 的患病率，HSP60 在pSS 和sSS 免疫反应发展中的假设作用似乎与Hp 感染的流行率密切相关。然而Kalabay 等[25]研究表明Hp 感染与高水平的分枝杆菌热休克蛋白65（HSP65）抗体有关，但与人HSP60 抗体无关。Saghafi 等[26]测定43 例符合国际标准的SS 患者和95 名健康受试者的血清自身反应性特异性免疫球蛋白A(IgA)和IgM 抗Hp抗体水平，结果显示：IgA 和IgM 抗Hp 抗体水平在SS 患者中显著高于对照组，年龄与Hp 感染呈正相关。结论：与正常人群相比，SS 患者的 Hp 感染率更高，建议根除Hp，尤其是老年SS 患者。

Hp 感染后可以引起辅助性T 细胞1（Th1）反应，从而产生白细胞介素-2（IL-2）和γ 干扰素（IFN-γ）。SS 患者在泪腺中产生了大量的IL-2，而正常人缺乏IL-2，表明IL-2 在泪腺组织的病变中可以起到主要功能，它或是引起泪腺细胞变性的主要因素之一[27]。SS 患者的唾液腺中浸润着大量浆细胞样树突状细胞（Plasmacytoid dendritic cells，pDC），pDC 主要分泌IFN-γ，而在SS 患者的外周血及唾液腺中IFN-γ 可诱导基因过度表达[28]。

Iwai 等[29]在对1 例60 岁日本女性SS 患者的研究中发现，当Hp 被根除后其腮腺MALT 淋巴瘤消退。虽然SS 和Hp 感染是MALT 淋巴瘤发展的危险因素，但对于其是否存在因果关系尚不清楚。到目前为止，还没有直接证据表明SS 和Hp 感染共存会导致MALT 淋巴瘤的发病率升高[10]。

pSS 血液系统受累的总患病率为10%～24%，包括白细胞数降低、血小板下降，其中个别患者甚至还会发生重度血小板降低，这一类患者病情较重，因此治疗过程相当困难，自身免疫性原因在pSS 所致血小板数量降低的发病机制中占有主导作用[30]。1998年Gasbarin 等[31]指出Hp 感染与自身免疫性血小板减少的发生相关，当Hp 感染被根除后血小板降低得到改善。目前，Hp 感染导致pSS 血小板降低的机制尚不明确。Kurata 等[32]认为Hp 可能与血小板的某种抗原成分之间存在交叉性，Hp 感染后诱导机体某些成分转化为血小板的交叉抗原，并被机体免疫系统所识别。刘利鹏等[33]的研究也证实，抗Hp 感染治疗后，pSS 患者合并血小板降低情况得到一定改善，Hp 感染也可能参与了pSS 患者血小板降低的产生。朱勇等[34]的调查结果表明：24.18%的pSS 患者出现血小板降低，其中，抗Hp抗体呈阳性的pSS 患者血小板计数水平明显低于抗Hp 抗体阴性的pSS 患者，而抗Hp 抗体阳性与阴性的pSS 患者相比，血小板降低的发生率并无明显差异，表明Hp 感染可能在pSS 患者血小板降低的发生机制中发挥作用，而不是pSS 患者血小板降低发生的决定性原因。

然而，Lin 等[35]一项纳入79 181 例患者的研究，比较了Hp 感染治疗对AD 及炎症性肠病（IBD）风险的影响，发现接受Hp 根除治疗，发生SLE、RA、SS 等AD 及IBD 的风险显著增加。

3 结论

目前，对于SS 的发病机制尚不明确，可能为多种因素共同作用、相互影响产生的结果，其中，Hp感染可能是其影响因素之一。虽然Hp 感染可以诱导炎症和激活宿主免疫，但Hp 在SS 发展中起作用的证据是不确定的。根除Hp 治疗能否改善SS 患者消化道外的临床症状还需要进一步进行大样本、多中心、且严格控制干扰因素的调查。更深入地探讨Hp 感染与SS 的关联对于指导临床治疗意义较大，有利于探究SS 及其他AD 的病因，并可能对更有效地控制患者的疾病活动具有重要意义。