非生物型人工肝在肝衰竭中的应用现状

罗润 杨婧 冷娇

作者单位：昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650000

中国是肝病高发国家，一旦出现肝衰竭，死亡率极高，由于肝脏具有合成、解毒、代谢等复杂功能，内科治疗尚无有效手段，肝移植是治疗中晚期肝衰竭患者的有效手段，但由于移植普遍存在的来源与经济问题，使得仅有不到1%的患者有机会接受肝移植治疗[1，2]。在此基础上，可暂时替代衰竭肝脏部分功能，为肝细胞再生、肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植的人工肝支持系统显得尤为重要[2，3]。

1 非生物型人工肝支持系统

非生物型人工肝（Non-bioartificial liver,NBAL）是将患者血液引至不含活性细胞的血液净化设备内，在设备内通过弥散、吸附、对流、滤过等原理清除有害代谢产物,净化后的血液再回输至患者体内，以代替肝脏的部分解毒、代谢及合成功能的一种治疗方法。非生物型人工肝主要有李氏非生物型人工肝、分子吸附再循环系统（MARS）、单程白蛋白透析（Single-pass albumin dialysis，SPAD）和Prometheus 系统等。目前我国应用较多的为李氏非生物型人工肝系统及其组合式人工肝模式，而MARS、Prometheus系统、SPAD 等则在国外应用较多[3]。目前各国对非生物型人工肝的疗效仍有较大争议，在临床试验之外，NBAL 欧洲肝脏研究协会和美国肝病研究协会不推荐使用[4，5]。而我国指南则认为非生物型人工肝是治疗肝衰竭的有效方法之一[2，3]。

2 非生物型人工肝支持系统的应用

2.1 血浆置换/选择性血浆置换/高容量血浆置换血浆置换(Plasma exchange，PE)是国内临床最常应用的NBAL 治疗模式,在国外也有广泛开展。血浆置换首先通过大孔径（Φ=0.30）的中空纤维膜对血浆进行分离，再将分离后含有毒素的血浆成分丢弃，补充等量的新鲜冰冻血浆或血浆类似物。其优点是可清除肝衰竭毒素和某些致病因子，补充某些必需物质，针对性地纠正肝衰竭导致的代谢紊乱。PE 的主要缺点为需要大量血浆，有相关血源性感染、过敏风险[3]。选择性血浆置换是利用蛋白筛选系数为0.87 的血浆分离器分离血浆后再进行置换，保留了某些大分子物质如凝血因子、白蛋白等，在不影响治疗效果的基础上每次治疗可节省大约 20%的血浆[3]。HVPE 是被定义为每次治疗将8～12L 或相当于理想体重15%的自体血浆与外源性血浆进行置换,该模式有效保证了一次治疗可充分清除患者体内毒素及部分致病因子，但血浆用量明显增加[6，7]。

国内外较多的研究均表明血浆置换能改善肝衰竭患者的生存率。亚太肝脏研究协会于2019年指出血浆置换是慢加急性肝衰竭（ACLF）肝移植或肝脏再生患者有效的桥接疗法[8]。欧洲肝脏研究协会临床实践指南不建议使用人工肝脏支持疗法治疗 ACLF，但强调了进一步研究的重要性，因为在特定的亚组中，PE 似乎有益[5]。一项纳入1 670例ACLF 患者的Meta分析显示，相比标准药物治疗组，PE 组3 个月的总体生存率显著改善，而MARS，Prometheus、ELAD 和BioLogic-DT 组未达到统计学意义[9]。多项病例报告PE[10]或HVPE[11]联合青霉胺成功治疗威尔逊病导致的急性肝衰竭（ALF），部分患者完全恢复，无需肝移植，但由于威尔逊病并不常见，尚未找到相关的高质量随机对照研究。某些ALF 病例中使用高容量血浆置换的证据水平很高，对ACLF 进行高容量血浆置换治疗可提高患者30 天和90 天的无移植生存率[12]。一项多中心的前瞻性随机对照试验亦表明HVPE 可提高ALF 患者的无移植生存率[6]。但目前关于高容量血浆置换治疗肝衰竭的对照组多为标准药物治疗组，而关于血浆置换与高容量血浆置换疗效对比的研究相对较少，需要进一步设计良好的随机对照试验，以确定血浆置换的最佳持续时间和最佳容量。

2.2 血浆(血液)灌流/特异性胆红素吸附/双重血浆分子吸附系统这4 种血液净化方式的本质均是利用吸附这一原理，将患者血液引出体外后，流经填充好吸附剂的灌流器(吸附柱)，利用活性炭、树脂等吸附介质的吸附性能清除肝衰竭相关的毒素或病理产物，其缺点为对水、电解质及酸碱平衡无调节作用，其最明显的优势是不需要外源性血浆，无相关血源性感染的风险。血液灌流因其吸附可激活血小板，引起低血压、血小板减少等不良反应，目前已不推荐在肝衰竭中使用[3]。血浆灌流与特异性胆红素吸附由于其清除毒素作用有限，目前较少单独运用于肝衰竭患者的治疗。双重血浆分子吸附系统(Double plasma molecular absorb system，DPMAS)在血浆胆红素吸附治疗的基础上增加了一个可以吸附中大分子毒素的广谱吸附剂，因此DPMAS 不仅能够吸附胆红素，还能够清除炎症介质，但有白蛋白丢失及PT 延长的不良反应。Yan 等[13]的研究表明双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭有效。多项研究结果显示，PE 与DPMAS 对肝衰竭患者短期存活率的影响相似[14，15]。贺杰[16]的研究结果显示DPMAS、PE 治疗儿童急性肝衰竭的12 周生存率无明显差异，且DPMAS 组治疗后TBiL、IL-6、TNF-α下降程度优于PE 组，主要缺点与成人相似，仍然是白蛋白降低与PT 延长。目前大部分研究表明，PE联合DPMAS 治疗可改善肝病患者的短期有效性，节省血浆用量[17～19]。Yao 等[20]的研究显示与单用PE 相比，DPMAS 联合PE 可有效改善ACLF 患者的TBIL，并提高HBV-ACLF 中晚期患者的28 天生存率，且节省了约一半的血浆用量。DPMAS 在我国使用广泛，治疗肝衰竭确有一定疗效，但在国外尚无DPMAS 治疗肝衰竭的相关文献报道，在血浆缺乏时，是人工肝治疗的重要模式。

2.3 血液滤过(HF)/血液透析(HD)/血浆透析滤过(PDF)HF、HD 运用弥散、对流的原理清除患者体内毒素，补充部分必需物质如电解质、葡萄糖等。由于间歇血液透析治疗肝衰竭患者时，其不良反应可导致患者在透析期间死亡，因此目前肝肾综合征患者需要透析支持时，推荐使用连续性血液透析[2]。血浆透析滤过(Plasma diafiltration，PDF)是将PE、滤过、透析三种技术整合的一种治疗方法，其主要优势为可维持水电解质的平衡及血流动力学的稳定，已有的研究中关于PDF 疗效的文章多为小样本量研究或与其它方案的联合治疗，高质量RCT 较少。在一项纳入516 名肝衰竭患者的前瞻性研究中，将患者随机分为PE 组、PDF 组、PE 联合特异性胆红素吸附组和PDF 联合特异性胆红素吸附组，不同组别的患者接受相应的人工肝治疗，其结果表明，在清除毒素和改善肝功能方面，联合组优于单一组，在副作用方面，PDF 联合特异性胆红素吸附组引起的副作用更小[21]。目前，HF、HD 在肝衰竭患者中较少单独使用，而用于各种肝衰竭伴急性肾损伤，包括肝肾综合征、肝性脑病、水电解质紊乱及酸碱平衡紊乱等。PDF 治疗肝衰竭的疗效仍需要更多高质量随机对照试验。

2.4 MARSMARS 是欧美国家最常使用的NBAL模式，由于技术限制、费用昂贵等问题在国内并未普遍开展。MARS 的原理为将患者血液引出体外，通过一个被白蛋白包被的高通量透析滤过器，血液中的有害物质被转移到透析液中，含有有害物质的透析液分别通过低通量透析滤过器、阴离子交换树脂、中性树脂，有害物质被清除后的透析液再次回到高通量透析滤过器中与血液进行交换[3，22，23]。MARS的主要副作用是血小板减少症，对于弥漫性血管内凝血(DIC)或早期DIC 患者应禁用[22]。MARS 主要优势在于可同时清除患者的白蛋白结合毒素与水溶性物质，并纠正水电解质、酸碱失衡，且不需要外源性血浆。MARS 对实验室指标的改善是毋庸置疑的，但对生存率的改善仍有争议，部分研究认为MARS 可改善患者短期生存率，然而，也有不少研究显示MARS 不能改善患者生存率。Kanjo 等[24]纳入479 例患者的一项关于比较标准药物疗法与MARS、HVPE、PE、体外肝脏辅助装置(ELAD)和HP 的治疗效果，结果显示MARS 是降低住院死亡率的最佳选择，然而，考虑到住院死亡率和肝性脑病，在急性肝衰竭的治疗中未观察到有统计学上的显著差异。Gerth 等[25]研究发现尽管MARS 可改善患者肝性脑病病情，且MARS 确实有效降低了短期死亡率，但这种效果是暂时的，并且在停止治疗后会恶化，ACLF 分级较低的患者也不能从标准治疗中加入MARS 治疗而改善疗效。Bañares 等[26]的研究提示当不考虑治疗强度时，接受或不接受MARS 治疗的患者生存率相似，然而，按治疗强度重新分类表明，高治疗强度组（接受MARS 治疗次数大于4 次）的30 天生存率高于低强度治疗组（接受MARS 治疗次数小于4 次）。对于MARS 治疗肝衰竭的疗效与实践需要进行更多的高质量随机试验。与其他NBAL 相比，治疗时间较长、价格昂贵、技术复杂以及需要特定机器是限制其在临床大规模使用的重要因素。

2.5 Prometheus 系统该系统首次使用是在1999年，Prometheus 系统在回路开始时使用了一个250kDa 的隔膜，这使得白蛋白大小的分子可以透过隔膜，而大分子物质不能通过，产生含白蛋白的类血浆溶液，患者的含白蛋白血浆溶液连续通过含有活性炭和离子交换树脂的两个吸附器，除去了白蛋白结合的毒素后与未通过隔膜的血液成分汇合，通过一个高通量透析过滤器去除水溶性溶质后回输给患者[23，27]。与MARS 相比，Prometheus需要将患者自身含白蛋白的血浆溶液通过吸附器进行吸附，而不是外源性白蛋白透析液，这在理论上可能导致患者的白蛋白水平下降，然而在临床实践中这种情况还未得到充分的探索。近年关于Prometheus 系统的研究较少，最新的研究是关于Prometheus 系统在心脏手术后ALF 的疗效，其结果表明，Prometheus 系统并未影响术后患者的血流动力学及氧合指数，甚至对血流动力学的稳定有正性作用，血清白蛋白亦无明显改变，虽然凝血因子有部分减少，但并无明显出血，血清胆红素、谷草转氨酶和谷丙转氨酶、肌酐、尿素治疗后明显下降，该研究选择血清胆碱酯酶作为肝脏合成功能的标志，经过Prometheus 治疗后，其浓度增加了3%[27]。Tandon 等[22]对10 篇关于Prometheus疗效的研究做分析发现10 篇都报道了胆红素水平降低，只有6 篇报道了血氨降低，7 篇报道了使用Prometheus 后肌酐降低，肌酐从（34.43±12.26）μmol/L 下降到（22.84± 8.05）μmol/L。近年的研究表明Prometheus 系统在清除胆汁酸、胆红素、氨、肌酐和炎症因子方面优于MARS，但其对血流动力学、白蛋白、凝血方面的影响仍需进一步研究。

2.6 SPAD在SPAD 模式中，患者的血液流经一个回路，该回路包含一个高通量中空多硫精血液透析过滤器，与MARS 系统中使用的过滤器相同，在透析器中有与患者血液流向相反的人白蛋白溶液，可带走患者血液中的蛋白结合毒素，白蛋白溶液在通过过滤器后被移除，不需去除有毒物质后再次利用，与MARS 相比，这是SPAD 的一个显著优势，因为肾脏替代治疗机可适用于SPAD，并且使用了稀释度更高的白蛋白。与MARS 相比，SPAD 治疗易于被接受，每个治疗周期可节约1 500 欧元[22，23，28]。关于SPAD 疗效的研究较少，检索发现的文章多为小样本量研究，样本量较多的研究为Piechota 等[29]对101 例患者进行的回顾性研究，该研究比较了标准药物治疗与标准药物治疗联合人工肝治疗对终末期肝病患者的疗效，其中，人工肝脏辅助治疗超过90%为SPAD，该数据表明，加用人工肝脏辅助治疗，胆红素和血氨下降明显，患者重症监护室死亡率和30 天死亡率明显较低，但两组的3 个月死亡率没有差异。Sponholz 等[30]在比较MARS 与SPAD 疗效的前瞻性研究中，比较了SPAD 或MARS单次治疗前及治疗后半小时内的血液样本，结果显示SPAD、MARS 均可显著降低患者血胆红素，且两者间无显著性差异。MARS 在降低胆汁酸浓度、肌肝、尿素和提高白蛋白结合水平方面具有优势，但MRAS 治疗过程中钾、钙显著降低，血小板下降明显，而SPAD 治疗过程中未观察到此现象。SPAD清除肌酐和尿素、提高白蛋白结合能力不如MARS，但其经济成本低，对电解质的影响较小，不会引起血小板明显减少，但最佳白蛋白透析液浓度、透析液流速和治疗方案尚未完全确定。

3 小结

非生物型人工肝是治疗肝衰竭的有效手段，但能否提高患者3 个月存活率仍存在较大争议。目前常用的NBAL 模式中，血浆置换在国内外均被广泛使用，认可度较高。国内常用的模式如DPMAS、血浆灌流、胆红素吸附、HD 等，都是将吸附与血液透析分开使用，不能同时清除白蛋白结合毒素与水溶性物质，而国外常用的MARS、SPAD、Prometheus模式均将吸附、HD 同时运用，既可清除白蛋白结合毒素，又可清除水溶性物质，对纠正代谢紊乱及酸碱失衡也有一定作用。目前，由于东西方对肝衰竭分类、NBAL 模式及疗效认可存在较大差异，国际共识的达成或许能推动肝衰竭治疗的进一步发展。