正邪论之风湿痰瘀对免疫稳态的影响

廖 焰 徐浩东 刘瑞华 吴亨博 周新尧 何 菁 唐晓颇 姜 泉

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院风湿病科，北京 100053；3.北京大学人民医院风湿免疫科，北京 100044

免疫稳态是指免疫系统中的细胞组成、免疫细胞间相互关系、细胞及细胞因子间的相互作用共同维持免疫系统功能状态的相对稳定[1]。若免疫稳态出现失衡，如免疫细胞代谢异常、免疫调节因子异常等，可导致多种风湿免疫病发生[2-4]。现代研究表明，中医具有多靶点、整体调节免疫稳态作用，在风湿病治疗中具有独特地位和优势[5-7]。正邪理论为中医核心理论之一，其对人体病理生理功能的认识与现代医学对人体免疫系统认知，具有颇多相通之处。《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。”“正气”是人体维持自身正常功能活动、抵御外邪侵害的能力，与现代医学免疫系统中免疫防御、免疫监视功能高度相似。“邪气”可简称“邪”，与“正气”相对，是引起机体发病的外在或内在因素，如六淫邪气“风、寒、暑、湿、燥、火”与疫疠之气可外感人体致病，而内风、内寒、内湿及瘀血、痰饮等可由内而生致病。内外邪气中湿邪和风邪与免疫失衡、风湿疾病的发生最为相关，痰瘀为风湿免疫疾病最常见的病理产物。深入探讨正邪理论与免疫稳态之间相互关系及相关科研证据，可对应用中医理论治疗风湿免疫病产生启迪，进一步提高中医调节免疫失衡、治疗风湿病的临床效果。

1 免疫防御、监视功能体现“正气”功能

中医“正气”的功能与现代医学免疫系统的功能相似。“正气”包含营、卫、气、血、精、神、津、液及脏腑、经络功能活动，是人体维持正常功能活动、适应外界环境及抵抗外邪、自我修复的一种能力[8]。现代免疫学认为，免疫系统具有免疫防御（抵抗病原生物入侵）、免疫自稳（清除损伤、衰老和死亡细胞，维持机体内环境相对稳定）及免疫监视（识别清除畸变或突变细胞）功能。两者均有维持人体正常功能活动、抵抗外邪的能力。

《素问·风论》曰：“风气与太阳俱入，行诸脉俞，散于分肉之间，与卫气相干。”《灵枢·水胀》曰：“寒气客于肠外，与卫气相搏。”卫气可与六淫邪气相互作用，抵抗其入侵，这与现代医学中“免疫防御”抵抗病原生物入侵功能相似。《医宗必读》云：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”强调了“积病”的产生是因正气不足，与现代医学中“免疫监视”功能低下可导致肿瘤发生的理论相似。因此现代医学中免疫防御、监视功能可体现人体正气功能。

2 病原体外感及免疫失衡均为“邪”

中医“邪气”包含导致机体功能紊乱的内外因素。现代免疫学研究表明，不仅致病细菌病毒等病原体可通过外感人体致病，因其导致的免疫失衡亦可成为病因，如：在系统性红斑狼疮中，EB 病毒和人巨细胞病毒的感染参与其病情活动，抗病毒感染治疗可提高系统性红斑狼疮患者的临床症状缓解率[9]，而患者体内CD4+T 细胞受到刺激异常活化后，可诱导异常细胞因子分泌，诱导细胞平衡失调，如辅助T 细胞（helper T cell，Th）和调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）Th1/Th2、Th17/Treg 的细胞平衡失调，从而促进炎症反应，使疾病持续恶化[10]。因此，免疫系统“失衡为邪、平衡为正”，这种“邪”并不仅来源于细菌病毒本身，由其带来的免疫失衡更是致病之“邪”，而中医治疗免疫疾病，不仅针对病原微生物本身，更是调整疾病的整体失衡状态。

中医认为不同“邪气”可引起不同病机，从而出现不同的中医证候，而这种不同的证候亦体现在现代免疫生物标志中。风湿免疫病的中医证候与基因表达水平、蛋白质表达、代谢产物及炎症信号通路密切相关[11]，如热证类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者上调的潜在生物标志物为3-氧-丙酸、L-脯氨酸、尿素等6 种，寒证RA 患者则为L-亮氨酸[12]；中药复方汤剂则可通过下调机体肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-17 等炎症因子水平，控制RA 病情活动[13]。

3 湿、风、痰、瘀与风湿免疫疾病联系紧密

无论是外感还是内生的邪气中，湿邪与风邪均与风湿疾病的发生最为相关；而痰、瘀则为风湿免疫疾病关键病理产物，病程日久可致痰瘀内生，痰瘀内停又可进一步导致免疫失衡，使疾病愈发迁延难愈。风湿免疫病属“痹”范畴，《临证指南医案》中写道：“风寒湿三气合而为痹，然经年累月，外邪留着，气血皆伤，其化为败瘀凝痰，混处经络。”由此可见，湿、风、痰、瘀与风湿免疫疾病关系最为密切。

3.1 湿邪与炎症程度相关，中西医“异病同治”一致体现在风湿免疫病领域

湿邪具有重着、黏滞的特点，容易遏伤阳气、阻碍气机，是免疫失衡、风湿病发生的重要因素。风湿病患者多有关节肿痛或沉重、屈伸不利等症状特点，同时病程多长，病情缠绵难愈，临床上运用祛湿法治疗风湿病具有较好效果[14]。多项研究表明，湿邪与风湿病炎症程度相关，湿邪痹阻可使患者体内炎症程度提高。RA 湿热痹阻证及寒湿痹阻证患者滑膜厚度最大，滑膜血流信号分级最高，肌腱炎/腱鞘炎发生率及腱鞘炎超声评分更高[15-16]。湿邪还与患者血液内免疫球蛋白M、CD4+、CD4+/CD8+水平相关[17]。本课题组研究显示，湿热是活动期RA 的主要病机特点之一[18]，采用清热利湿、活血通络方剂可有效改善RA 活动期病情，安全性高[19]。此外湿又有寒热之分，与寒湿痹阻证比较，湿热痹阻证RA 的红细胞沉降率、C 反应蛋白、血小板水平较高，关节肿胀数更多，健康评估问卷评分更高[20-21]。动物研究表明，湿邪影响动物细胞免疫及体液免疫功能、肠道菌群平衡及能量代谢水平，且外湿能显著升高动物体内白介素-2 和白介素-8 水平，介导炎症反应发生[22-23]。

中医“异病同治”也与现代医学的用药思路相一致。中医治则方面，RA[24]、强直性脊柱炎[25]、干燥综合征[26]、白塞病[27]等风湿免疫疾病均可从湿论治；中药用药上，四妙丸可用于治疗RA[28]、强直性脊柱炎[29]，独活寄生汤可用于治疗RA 与骨关节炎[30]等。现代医学用药方面，“甲氨蝶呤+小剂量糖皮质激素”可治疗RA、轻中度系统性红斑狼疮、轻中度血管炎；“环磷酰胺+糖皮质激素”可治疗重度血管炎、重度系统性红斑狼疮；抗TNF-α 可治疗强直性脊柱炎、RA[31]；Janus 激酶抑制剂可用于银屑病[32]、RA[33]、系统性红斑狼疮[34]的治疗。

3.2 风邪与TNF-α、白介素-6、白介素-1β 关系密切

《素问·风论篇》云：“故风者，百病之长也，其变化，乃为他病，无常方，然致有风气也。”风邪可为其他邪气先导，有致病广泛、变化多端的特点，与炎症细胞因子可介导多种疾病、作用系统广泛等特点相似。风邪与血清中TNF-α、白介素-6、白介素-1β 关系最为密切，外感风邪可使这些细胞因子水平升高[35]。在RA中，白介素-1 是炎症反应与组织损伤主要介质之一，TNF-α 在发病机制中居中心地位，祛风药可降低两者含量从而治疗RA[36-38]。

3.3 痰瘀与风湿免疫病病程、疾病活动度有关

痰为水湿代谢异常，水液停聚局部而形成；瘀则为血液运行不畅，血停成瘀，或由离经之血形成。痰与瘀的本质都是脏腑功能失调，津、液、血代谢紊乱而形成的病理产物，是风湿免疫病发病的重要病机过程之一。因痰、瘀病理产物形成需要时间，故痰瘀痹阻证风湿免疫病病程相对较长、疾病活动度偏高，如在RA中，痰瘀痹阻证组与非痰瘀痹阻证组比较，病程更长，高疾病活动度及伴有关节外病变例数更多[39]；在痛风中，痰瘀痹阻型患者病程最长，最易形成关节畸形及痛风石[40]；血瘀证干燥综合征患者报告指数及干燥综合征疾病活动指数≥5 的概率分别为非血瘀证患者的2.728 倍和3.968 倍[41-44]。临床研究表明，化痰祛瘀之方可改善RA 患者症状，并减轻炎症反应及凝血功能障碍，降低白介素-33、骨形态发生蛋白-2、中性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子水平[45]。

4 小结

中医与现代医学在免疫稳态和风湿免疫病的认识上有相似之处。“正气”抵御外邪、维持机体正常功能与免疫防御、免疫监视功能相似；“邪气”代表的引起机体功能失衡的外在、内部因素与免疫学中病原体致病、免疫失衡致病相对应；风、湿、痰、瘀在风湿免疫病的发生及发展中十分重要，与疾病炎症程度、细胞因子、病程长短、病情活动程度密切相关。

中医理论传承、发展千年，古老的中医智慧对现代医学仍有很强的指导意义。中医与现代医学许多理论相通，现代医学在基因、细胞因子、信号通路、细胞亚型等方面的研究进展是对中医理念的现代诠释。除此之外，中医与现代医学的关系还像阴与阳，《素问·阴阳应象大论》云：“阳在外，阴之使也；阴在内，阳之守也。”深入探讨中医与免疫稳态的关系，既是用科学语言阐释中医核心理论的内涵和外延，又是对充满活力的中医智慧不断探索现代免疫相关疾病的研究和临床产生深远启迪。