超声技术在肝细胞癌诊疗中的研究进展

龙运敏 张卫

原发性肝癌是世界范围内第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占75%～85%[1]。在我国，HCC是第四大常见恶性肿瘤和第三大肿瘤相关死亡原因[2]，因早期临床表现缺乏特异性，大多数患者确诊时已发展为中晚期，错过了最佳的手术治疗时期，预后较差。早期发现、早期诊断对HCC治疗方案的选择及预后极其重要。HCC可通过影像学检查诊断[3]，与CT和MRI相比，超声检查操作更简单，价格更低廉，且重复性好、无电离辐射、可实时动态监测，是早期发现、早期监测、早期诊断HCC最常用的成像工具。研究显示，常规超声检测HCC的敏感性为84%[4]，而超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）对HCC的诊断效能显著提高，敏感性达96%[5]。此外，超声介入技术发展迅速并广泛应用，在实时超声的引导下能完成各种穿刺活检、抽液、插管、注药、治疗等操作，如超声引导下的肿瘤活检、超声引导下的射频消融治疗以及脓肿引流、胆道介入术等[6-7]。本文就超声技术在HCC诊疗中的研究进展作一综述。

1 二维灰阶超声

二维灰阶超声是HCC超声诊断的基础，主要基于肿瘤边界、形态以及肿瘤边缘、内部和后方回声进行诊断。HCC发生过程中最显著的形态学特征是形成纤维性肿瘤包膜和“结节内结节”，由于肝硬化结节、发育异常结节和早期HCC很少出现纤维包膜，因此纤维性肿瘤包膜一般提示进行性HCC[8]。HCC内部回声取决于肿瘤大小，小肝癌通常表现为均匀低回声，但随着肿瘤增大，脂肪变性或出血、坏死，结节回声可表现为变高、减低或不均匀。在较大HCC中，肿瘤内的异质性，即所谓的马赛克图案，可以反映不同级别的HCC分化的存在[9]。

2 多普勒超声

肝脏主要从肝动脉和门静脉获得双重血液供应，且随着肿瘤的发展形成大量新生血管及滋养动脉，而大量血管的形成可引起肝脏血流动力学的改变，这种改变可能早于肝脏形态学变化[10]。在HCC形成初期，正常的动脉供应减少，但门静脉供应仍然存在[11]；在更晚期HCC中，由于不成对的供血动脉出现，结节内动脉血管增多，而门静脉血供逐渐减少[9]。目前，常用彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）和彩色多普勒能量图（color doppler energy，CDE）观察HCC内部及边缘血流。

CDFI是无创性评估肝脏血流动力学的常用方法，既往文献中常见肝动脉阻力指数相关研究，但各研究结果尚存在争议[12-14]，这可能归因于以往的超声设备不利于肝动脉显示。目前，随着超声设备和技术的发展，超声图像细节和血流敏感性得到显著改善，大多数患者可以更容易、更准确地测量肝动脉[15]。CDFI还可用于观察肿瘤内部和边缘的血流信号，在大多数肿瘤直径＜2 cm的小肝癌中，血流量很低，肿瘤内部或边缘显示为点状或线状血流；当肿瘤直径≥2 cm时，血流量增加，尤其是在中分化、有包膜且呈膨胀性生长的HCC中可观察到“篮状”血流[16]。但是，CDFI只能显示直径＞1 mm和流速＞3～5 cm/s的血管[17]，不利于低速血流和细小血管的显示。与CDFI不同，CDE以能量的方式显示血管内血流信号，克服了CDFI不利于低速血流和细小血管显示的局限性，常用于CDFI显示内部及边缘无血流的HCC。

超微血管成像（super microvascular imaging，SMI）是一种新的多普勒微血流显像模式，无需使用造影剂即可清晰显示低速细小血流。有研究[18]表明SMI对HCC微血管的检测能力优于CDFI，对HCC鉴别诊断具有很好价值。HE等[19]比较肝局灶性恶性病变（HCC和转移性病变）和肝局灶性良性病变（血管瘤）的SMI表现，结果发现两者的SMI特征差异显著，可为其鉴别诊断提供重要信息。林晓娜等[20]在肝局灶性病变血流探测中发现，当以CEUS动脉期所示病灶血流分级为参考，SMI血流信号与CEUS的符合率为73.21%。

微流成像（micro flow imaging，MFI）也是近年发展起来的一种类似于SMI的多普勒超声成像技术，可检测到直径为0.1 mm和流速为1 cm/s的血管[21]。与既往研究[22]中基于造影剂的MFI技术不同，HAN等[17]采用无需造影剂的MFI技术直接观察肝肿瘤的血流分布，并以CEUS动脉期的血流分布作为参考，结果显示MFI与CEUS符合率为88.89%，而CDFI与CEUS符合率仅为71.61%，说明与常规CDFI技术相比，MFI技术能更有效地评价肝肿瘤的血流情况。但是，MFI技术对HCC的鉴别诊断价值尚需进一步证实。

3 超声造影

超声造影是继二维灰阶超声、多普勒超声后超声领域的又一重大革命，是一种基于血流动力学变化评估肝脏局灶性病变的有效方法，1986年MATSUDA等[23]首次将二氧化碳微泡作为增强剂注入肝动脉增强超声声像图。有学者发现，CEUS对微泡的敏感性高于CT或MRI对碘化或钆造影剂的敏感性[24]，因此也显著提高了超声技术对HCC诊断的准确性[25-26]。2018年，欧洲肝脏研究学会（EASL）、韩国肝癌协会-韩国国家癌症中心（KLCA-NCC）更新了指南[27]，内容包括肝胆造影剂增强MRI作为HCC的一线诊断方法、CEUS作为HCC的二线诊断方法，自此肝胆造影剂增强MRI和CEUS越来越多地应用于HCC的无创性诊断和分期。有研究[28]认为，CEUS可作为活检前所有CT或MRI不确定结节的后续成像方式。世界超声医学与生物学联合会（WFUMB）也推荐对CT或MRI不确定的结节使用CEUS诊断，WFUMB还推荐CEUS作为肾功能不全患者的首选增强成像方式[7]。

3.1 超声造影剂

CEUS的动态过程主要分为动脉期（造影剂注射后10～20 s到30～45 s）、门静脉期（30～45 s到2 min）和延迟期（2 min到微泡消失）[29]。目前用于CEUS的第二代造影剂以SonoVue和Sonazoid为代表。SonoVue是一种血池造影剂，造影剂微泡不通过血管内皮进入细胞间质[17]，用于孕妇[30]、儿童[7]较安全；Sonazoid是一种脂质稳定的在肺部代谢的全氟丁烷气体微泡悬浮液，目前已被日本、丹麦、挪威、韩国等批准用于肝局灶性病变的CEUS[31]。与SonoVue及其他造影剂相比，Sonazoid可被肝脏Kupffer细胞特异性摄取，因此，Sonazoid CEUS具有动脉期、门静脉期、延迟期及Kupffer期。Kupffer期为Sonazoid CEUS特有，通常为注射造影剂后8 min到30 min[7]，可延长病变的观察时间。2018年我国也批准将Sonazoid用于肝局灶性病变成像[32]，目前在临床上应用广泛[26，33]。已有研究[25]发现，与增强 CT 和增强 MRI相比，Sonazoid CEUS对直径＜3 cm的肝脏肿瘤诊断效能更高，其在HCC中的价值也值得期待。

肝脏Kupffer细胞可特异性摄取Sonazoid，而大部分肿瘤不含或仅含少量Kupffer细胞，Sonazoid CEUS正是利用这一特点使大部分肿瘤在Kupffer期呈低回声[33]。Kupffer期有时难以区分坏死区和存活区，因为两者都表现为低回声。KUDO等[34]利用Sonazoid非常稳定的Kupffer期图像和HCC典型的实时精细血流图像设计了一种名为缺损再灌注的成像方法，通过将Sonazoid重新注射到先前在Kupffer期出现灌注缺损的HCC中，在高机械指数（machanical index，MI）下再次扫描病变，以区分坏死区和存活区，结果坏死区没有血管间隙而不显示肿瘤血管和强化，而存活区有血管间隙可显示肿瘤血管和强化。KUDO等[35]也报道了一项在HCC监测中使用Sonazoid CEUS和再灌注成像的前瞻性研究结果，同时在292例接受监测的患者中发现另外16个在常规超声没有检测到的HCC病灶。NUMATA 等[36]纳入 108个 HCC 病灶，其中在Kupffer期发现15个常规超声未检出的存活病灶，其中14个在CEUS引导下成功进行经皮消融治疗。目前，亚洲超声医学与生物学联合会（AFSUMB）已就缺损再灌注成像有助于HCC准确诊断、定位和治疗指导达成共识[32]。

3.2 CEUS在HCC射频消融中的应用

CEUS在任何可视化的目标病变中都可以实时精确放置消融针，与其他成像方式相比，该方法安全、快速、经济，可在短时间内定位靶区[37]，是指导肝肿瘤患者消融治疗最常用的成像方式[38-39]。CEUS引导下的射频消融术是一种微创、可重复的技术。ZHOU等[40]比较了极早期HCC（肿瘤直径＜2 cm）患者行肝切除术和射频消融术的短期和长期疗效，结果1年、3年和5年总生存率和无瘤生存率没有显著差异，但射频消融术的手术时间更短、出血更少、住院时间也更短。KIM等[41]分析1999—2011年间将射频消融术作为一线治疗的1 502例HCC患者的复发和生存结局，发现以经皮射频消融术作为HCC一线治疗后，尽管肿瘤经常复发，但其10年生存率与外科手术相当。2017年，亚太肝脏研究学会（APASL）修订的指导方针建议将射频消融术作为肝功能Child-Pugh A级或B级、肿瘤最大直径≤2 cm的HCC患者的一线治疗方案[42]。还有学者[37，43]建议在靶点消融治疗前和围手术期评估中辅助使用CEUS。2020年，AFSUMB就Sonazoid CEUS用于评估局部消融治疗的早期治疗反应和并发症达成共识[32]。此外，动态CEUS在预测HCC射频消融术后的早期复发方面也具有良好效能，受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.84[44]。

3.3 CEUS的其他临床应用

随着超声技术的发展，CEUS的临床应用更广泛和深入，除了既往指南[6]提及的引导肿瘤活检、术中CEUS、指导射频消融治疗及评估早期治疗反应和并发症、监测肿瘤复发等外，CEUS还用于引导脓肿引流、胆道介入术以及应用于儿科肝脏病变处理[7]。腔内CEUS的概念和技术已经发布[45-46]，它可以显示或排除与其他脓腔或其他结构的连通，从而在许多情况下进行额外干预，包括胆道引流、胸膜引流、复杂病例中的其他脓肿干预、假性囊肿干预等[7]。IGNEE等[47]在一项观察腔内CEUS增强脓肿引流的可行性及临床价值研究中发现，40%的患者因腔内CEUS而进行额外治疗，包括额外的引流或脓肿穿刺、内镜下胆道或胰管逆行引流或胸腔干预。超声成像也是儿科领域的理想成像技术，美国食品药品管理局（FDA）已批准使用SonoVue进行儿童肝脏超声成像，欧洲超声医学与生物学联合会（EFSUMB）在其立场声明中陈述了CEUS在儿科实践中的作用，评估了儿童CEUS的应用现状并为进一步发展该技术提出建议[48]。

4 融合成像

随着超声技术和计算能力的改进，现代高端超声机器已经实现了实时计算机化的放射图像融合，能将超声图像与一个或多个其他截面研究（如CT、MRI或PET-CT）同步关联，这些图像还能在相应的平面中被立即重建[49]。这意味着医师可以在同一显示器上可视化多平面重建（MPR）图像，从而做出实时诊断或过程决策[16]。欧洲放射学会提出，超声融合成像也可使用不同的超声技术相结合，如彩色多普勒超声、弹性成像和CEUS[49]，以便更好地定位和描述病变。王俊东等[50]在超声新技术辅助特殊部位小肝癌微波消融与手术切除的疗效对比研究中发现，特殊部位的小肝癌在超声新技术（实时CEUS和融合影像导航）辅助下行微波消融可达到与手术切除相当的治疗效果。此外，多项研究证实CEUS融合成像可显示常规超声融合时未发现的病变[51-52]。DING等[53]开发了一种新的基于CEUS单模态融合成像方法，用于探索术前和术后3D CEUS融合成像在评估HCC热消融后安全边界的可行性和准确性，结果显示3D CEUS融合成像融合时间短、成功率高，与增强CT融合成像一致性好，是评估HCC热消融实时疗效的一种可行且准确的工具。

5 小结

随着超声技术的不断发展，其临床应用更广泛和深入，二维灰阶超声的图像质量已得到大幅改善并作为HCC常规筛查和监测方法；多普勒超声能更好地检出HCC内部及边缘的微血管；CEUS对HCC的诊断效能显著提高。此外，超声介入技术迅猛发展，广泛应用于肿瘤活检、射频消融治疗以及脓肿引流、胆道介入术等。未来如何更好地结合各种超声技术或与其他影像技术进行融合成像以更好地定位和定性病变，是值得探索的方向。