针康法治疗中风的康复机制研究进展

唐 强 张世强 尹 侠 李宏玉

1.黑龙江中医药大学附属第二医院康复科，黑龙江哈尔滨 150001；2.黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江哈尔滨 150040

中风是指患者突然出现猝然昏仆，半身不遂，不省人事，言语不利，口舌㖞斜为主症的一种疾病[1]，又称之为“脑卒中”。由于人口老龄化和居民不健康的饮食生活习惯等，中风的发病率呈不断增长的态势，据最近报道显示[2]，中风已成为人类残疾和血管死亡的主要原因之一。伴随我国医疗水平的发展进步，中风患者的死亡率呈逐渐下降之势[3]，而幸存的大部分患者中往往伴有不同程度的功能障碍，如运动功能障碍、言语-吞咽功能障碍、认知功能障碍等，降低了患者的生存质量。近些年，许多有关针康法的临床和实验研究，证实了针康法在治疗中风后患者功能障碍方面效果显著，且优于单独的针灸治疗或康复治疗[4-5]。

1 针康法概述

针康法是指将头穴丛刺治疗脑源性疾病的优势与现代康复方法（如神经发育疗法、强制性使用运动治疗、认知训练等）有机结合，即在头穴丛刺长留针期间进行康复锻炼、间断行针法，由唐强教授提出创立，其他医家进行沿用。目前针康法在临床上主要应用于中风、脑外伤、小儿脑瘫等脑源性疾病的康复，尤其对中风后功能障碍的康复效果显著。针康法对中风后康复的核心指导思想是“针康同步、动态治疗、整体康复”[6]，理解为治疗时在时间、空间上头针与现代康复治疗同步进行，并根据中风患者所处的不同阶段和分期，制订动态康复目标，不断调整头穴丛刺区和康复方案，同时对患者开展全面的康复。针对中风后不同的功能障碍选择不同的头穴丛刺区域（依据于氏头针分区法[7]）和现代康复方案，如上下肢运动功能障碍头穴丛刺选取顶区、顶前区，长留针期间进行神经发育疗法、Bobath 疗法等现代康复技术；平衡功能障碍头穴丛刺选取枕下区，长留针期间进行平衡训练；吞咽功能障碍头穴丛刺选择项区，长留针期间进行吞咽康复训练；言语功能障碍头穴丛刺选择颞区，长留针期间进行言语训练；认知功能障碍头穴丛刺选择额区，长留针期间进行认知功能训练。通过临床应用证实，针康法有效降低了患者的伤残率，改善了患者的躯体功能，增强了患者的生活自理能力，有助于患者重返家庭和社会。

2 针康法的相关机制实验研究

近年来，针康法的作用机制已经通过动物实验逐渐深化，并从多个方面得到证实。在动物实验过程中，针康法是指对造模后动物进行头穴丛刺留针过程中同步进行康复训练（如电动跑台训练）。具体针刺取穴参照李辞蓉等[8]研究的豚鼠针灸穴位图谱及于氏头穴丛刺针法进行；电动跑台训练强度随造模后时间逐渐增加。目前其机制主要包括促进血管再生、抑制细胞凋亡、控制炎症反应、重塑神经血管单元、调节肠道菌群等方面。

2.1 促进血管再生

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是机体里主要的促血管生长因子，一方面能够刺激血管内皮细胞增殖，诱导血管内皮细胞发生浸润和迁移；另一方面能够促进建立侧支循环和促成新生血管，从而发挥细胞分化和神经营养再生等作用[9-10]。VEGF 受体Flt-1 和Flk-1 作为VEGF 的两个主要受体，与VEGF 结合而发挥作用，叶涛等[11]研究证实，通过14 d 的针康法治疗大鼠的Flt-1 和Flk-1 表达水平上调，可以促成血管再生和保护神经元，加快恢复神经功能。酸性成纤维细胞生长因子和血小板第4 因子（platelet factor-4，PF4）也在血管再生中发挥着重要作用，前者是正性调节血管因子，后者是负性调节血管因子，研究发现[12-13]，针康法可以减少血管抑制因子PF4 表达水平和提高血管再生促进因子a FGF表达水平，从而减少大鼠缺血后血管内皮的受损，促进血管再生。综上，针康法治疗的康复机制可能是通过调控VEGF 和抑制因子水平以促进血管再生，从而减轻脑缺血造成的神经功能缺损。

2.2 抑制细胞凋亡

半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）家族与神经细胞的凋亡存在着密切的关系，在细胞凋亡过程中发挥着重要作用，其中caspase-3、caspase-8、cas pase-9 蛋白水平变化是细胞凋亡发作的重要步骤及凋亡信号传输的通路[14-15]。细胞凋亡抑制蛋白1（cellular inhibitor of apoptosis protein-1，cIAP1）可以有效抑制caspase 蛋白活性，相关研究证实，针康法可以干涉细胞凋亡的发生发展，提高cIAP1 的蛋白表达水平，减少caspase-3 及aspase-8 蛋白活化，以抑制细胞凋亡[16]。脑缺血发生后，神经细胞的凋亡主要存在于缺血半暗区，当细胞凋亡过多时，会出现神经元缺失，造成神经变性和神经肌肉疾病。当脑组织受损后，运用针康法可以抑制相关蛋白（caspase-3 和caspase-9）的活性，从而阻止细胞凋亡的发生。X 连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）同样是caspase 的蛋白抑制物，唐强等[17]研究发现，针康法治疗能够促进大鼠脑组织缺血半暗区内XIAP 蛋白表达水平，并可以有效减少caspase-9蛋白活化，降低神经细胞的凋亡。RhoA 和Rho 激酶（ROCK）作为局灶性脑梗死大鼠神经功能缺损的指标，同时参与调控脑缺血后细胞凋亡的发生及血管平滑肌的收缩等，当RhoA 和ROCK-Ⅱ蛋白表达增高时会导致脑缺血后细胞凋亡，唐强等[18]研究表明，针康法治疗可以下降大鼠梗死灶周围RhoA 和ROCK-Ⅱ蛋白的表达水平，进而提高脑梗死大鼠的神经功能，抑制细胞凋亡。因此，可以以抑制细胞凋亡为治疗靶点，来提高中风患者的预后。

2.3 控制炎症反应

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一种在机体免疫应答中发挥重要调节作用的生物活性因子，在脑缺血损伤初期会出现TNF-α 含量增高，数天后逐渐降低。在TNF-α 的刺激下，血管内皮细胞的趋化因子分泌增加，损伤处的白细胞大量积聚，微循环通路受阻，局部炎症反应进一步加重，可能导致血管通透性和血脑屏障改变。白细胞介素（interleukin，IL）-18 是促炎性细胞因子[19]，可以诱导细胞因子基因表达和T 辅助细胞分化，从而导致炎性疾病的发生。脑卒中发生初期血清中IL-18 水平明显升高，导致神经元炎性损伤，研究发现，针康法可以通过降低患者血清中TNF-α 及IL-18 水平含量来抑制机体炎症反应，减轻脑组织的损伤情况，从而改善患者的运动功能[20-21]。研究发现，减少IL-6 生成及其表达可阻碍炎性通路信号传递，缩小脑梗死面积[22]。杨赫等[23]研究发现，针康法可以降低脑缺血小鼠血清中IL-10、IL-6 水平，减轻脑缺血小鼠缺血侧脑组织病理损伤，起到抑制脑缺血后炎性损伤的作用。此外，研究还发现脑组织中叉头转录因子3、维甲酸相关孤儿受体γt 蛋白表达可以间接反映神经炎性损伤的程度[24]，脑缺血发生后大脑病灶侧内的叉头转录因子3、维甲酸相关孤儿受体γt 蛋白表达发生改变，杨赫等[25]研究发现，针康法可通过降低脑缺血小鼠脑组织中叉头转录因子3 表达含量、上调维甲酸相关孤儿受体γt表达含量来降低炎症的水平，促进脑缺血小鼠神经功能恢复，从而发挥脑神经保护作用。综上，脑缺血后炎症因子表达水平的增高导致脑损伤加重，而抑制炎症因子的表达可在脑缺血的损伤过程中起到重要的神经保护作用。

2.4 重塑神经血管单元

神经血管单元是以血脑屏障为中心，包含着神经元、微血管内皮细胞及星形胶质细胞等在内的一个功能单位[26]。星形胶质细胞的主要成分包括胶质纤维酸性蛋白，成熟神经细胞核抗原是成熟神经元的一种特异性标志物。朱路文等[27]以神经血管单元的成分改变为靶点，发现针康法治疗可以提高大鼠脑组织内成熟神经细胞核抗原的表达水平，抑制缺血大鼠脑组织胶质纤维酸性蛋白的表达水平，保护受损的神经元，促进微血管的数量增多，有益于神经血管单元的功能重塑。少突胶质细胞是由少突胶质前体细胞经过增殖、分化形成一种成髓鞘细胞。在缺血性脑卒中发生后少突胶质细胞数量降低，高叶萌[28]研究发现，针康法治疗能够提高大鼠胼胝体组织部位中的少突胶质细胞数量，对脑白质进行保护，从而改善中风后的认知障碍。综上，针康法发挥作用的可能机制与抑制星形胶质细胞活化、恢复胶质细胞功能有关。

2.5 调节肠道菌群

肠道菌群在脑卒中的发生发展过程中扮演着重要的角色，脑缺血发生后，人体内的肠道菌群结构发生改变，肠道通透性增加，肠道运动功能障碍，造成体内稳态失调。肠-脑轴是存在于大脑与肠道之间的一个信息通道[29]，而肠道菌群是肠-脑轴的核心成员，可以直接或间接地影响大脑神经功能。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是脑-肠轴的重要神经递质之一，肠道内的5-HT 可以间接调控免疫反应，其表达水平会对脑卒中的预后产生影响。冯琳[30]研究发现，针康法可以优化脑缺血大鼠肠道菌群结构，促进肠黏膜损伤的修复，还可以提高脑组织中5-HT 的含量，促进受损组织和神经元的恢复。吴孝军[31]从炎症反应与肠道菌群研究角度发现，针康法可以改善肠道菌群的数量和构成，恢复肠道菌群多样性，同时调控炎症因子通路，抑制缺血半暗区脑组织及肠道组织中炎症因子蛋白的表达，从而降低脑缺血大鼠神经功能缺损的程度。综上，肠道菌群结构的变化在调节脑缺血损伤中发挥重要作用，针康法可以通过调节肠道菌群的数量和结构以减轻脑损伤的程度。

2.6 其他

细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号通路参与了脑缺血再灌注损伤的修复[32]，许多研究表明，激活ERK1/2 通路对缺血性脑卒中有一定的保护作用。唐强等[33]研究发现，脑缺血大鼠在针康法治疗后，大鼠的神经行为明显改善，其机制可能与ERK1/2 信号通路的激活相关。研究表明，缝隙连接（gap junction，GJ）参与了脑缺血损害的过程[34]，GJ 广泛存在于星形胶质细胞及神经元内，其中缝隙连接蛋白43（connexin43，Cx43）为GJ 的主要成分，在缺血性脑卒中的病理发展过程中发挥着重要的作用。当脑缺血缺氧发生时，PKC 蛋白表达被抑制，从而抑制了Cx43 蛋白磷酸化，导致游离的Cx43 蛋白数量增加。田冰钰[35]研究发现，针康法治疗能有效改善脑缺血大鼠的运动功能，其机制可能与针康法治疗可以减少脑缺血大鼠脑组织中Cx43蛋白表达，上调P-Cx43 蛋白及PKC 蛋白的表达，抑制GJ 通讯功能，促进缺血损伤后的脑功能修复有关。

3 小结

目前，针康法的康复方案已得到普遍认可，其科学、安全、有效，并经许多的临床和实验研究证实，是改善中风后功能障碍的重要康复策略。此外，随着对中风治疗研究的逐渐加深和多种治疗技术的不断发展，以针康技术为核心，多种治疗方法的配合应用也得到了良好的效果，如辛贵乐等[36]研究发现，用针康法结合浮针疗法可以提高中风病患者的吞咽功能，改善营养状态，提高临床疗效。但对其机制和临床诊疗方案仍需要进行大量研究和探讨。

中风病的发病机制十分复杂，过程中涉及氧化应激、线粒体代谢、细胞凋亡、自噬、炎症反应、铁死亡等多个方面，这需要研究者更加深入地探究针康法在中风病治疗中的作用及过程的分子机制，未来应当进一步从多层次、多角度、多靶点研究针康法对中风病的治疗作用，为临床治疗提供更多的理论基础和依据。在临床上，应对针康法做更加深入的规范化研究，可以通过开展大样本、多中心随机对照试验，引入fMRI等技术，从脑功能重塑的角度阐释针康法相关作用机制。未来，如何把针康法的治疗优势发挥到最大，值得进一步的探讨和深入研究。