睡眠行为与阿尔茨海默病关系的研究进展

2022-11-25袁师其吕军

老年医学与保健 2022年2期

袁师其，吕军

1.暨南大学附属第一医院神经内科，广东广州 510630；2.暨南大学附属第一医院临床研究部，广东广州 510630

随着人口老龄化的不断增加，包括阿尔茨海默病在内的痴呆症患病率也在增加。阿尔茨海默病已经被世界卫生组织确认为优先的公共卫生事件［1］。同时，阿尔茨海默病患者会遭受多种睡眠障碍的困扰［2］。本文的目的主要是针对睡眠行为与阿尔茨海默病关系的研究进展进行一个简要的综述，以加深读者对睡眠行为与阿尔茨海默关系的理解。

1 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的中枢神经系统退行性疾病［3］。最近的统计数据显示，全球超过3 500 万人患有AD［4］。阿尔茨海默病分为早发型阿尔茨海默病和晚发型阿尔茨海默病，后者被认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果［1，5］，该病的主要病理特征是淀粉样斑块和神经原纤维缠结［6］，其发病机制极其多样复杂，主要由β-淀粉样蛋白（Amyloid β⁃protein， Aβ）的沉积、Tau 蛋白的过度磷酸化、代谢障碍、感染等诸多因素引起该疾病的发生［7］。但是目前基于其病理改变的治疗仍未用于临床或临床试验结果令人失望［8］，同时，随着越来越多的危险因素被流行病学证据证实，这促进了对阿尔茨海默病进行一级预防和二级预防这一举措的发展［9］。

睡眠行为作为一个公共的社会问题，人群中大约15%的AD 病例可能归因于睡眠问题［10］。本文的目的主要是针对睡眠行为与阿尔茨海默病关系的研究进展进行一个简要的综述，以加深读者对睡眠行为与阿尔茨海默关系的理解。

2 睡眠行为与AD

人类主要的睡眠行为包括睡眠类型、睡眠时间、失眠、打鼾和白天过度嗜睡［11］，研究表明一些不健康的睡眠行为是心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）的重要危险因素［11］，并且CVD 与AD 的风险增加明显相关［12⁃13］。以下将从不同睡眠行为与AD 关系的研究进展进行简要概述。

2．1 打鼾与AD

打鼾是一个社会关注的健康问题，对成人和儿童的研究表明，打鼾的频率，而非呼吸暂停-低呼吸指数（Apnoea–Hypopnoea Index， AHI），更能预测较差的行为和认知结局［14］。睡眠障碍期间上呼吸道反复塌陷导致慢性间歇性缺氧／低氧血症是阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea， OSA）的标志，在一些人群中，经常打鼾会发展成为OSA［15］。 Yaffe［16］等研究了298 例老年女性，发现AHI≥15 与1．9 倍的轻度认知障碍风险相关。研究也发现淀粉样蛋白沉积遵循昼夜节律，白天增加，夜间消除更多［17］。在认知健康人群中进行的研究表明， OSA 可以改变老年人脑脊液中的Aβ 和磷酸化tau 水平［18］。同时， OSA 可能促进AD 的恶化，动物实验表明在三转基因AD 小鼠中，诱导的慢性间歇性缺氧与脑Aβ 水平升高tau 蛋白磷酸化的增加相关［19⁃20］。 OSA 也与睡眠结构紊乱、间歇性缺氧和氧化应激相关，这些危险因素能够增加AD的风险［21］。轻中度AD 患者中OSA 的患病率很高，由于OSA 可能是老年人认知障碍的一个重要的可改变危险因素，因此，对OSA 的早期识别和治疗可能会减缓AD 的进展速度［22］。未来需要更多前瞻性研究进一步证实OSA 与AD 的因果关系。

2．2 睡眠时间与AD

许多观察性研究调查了睡眠持续时间与认知能力之间的关联，但结果存在相互矛盾［23⁃24］。有研究表明短时间和长时间的睡眠都会增加患痴呆的风险，睡眠时间越长，患痴呆症的风险越高［25⁃26］。并且，睡眠时间与AD 的风险之间主要呈U 形或J 形关系［26⁃27］。在多项横断面研究中，每晚睡眠时间≤5 h 和≥11 h 与认知障碍风险增加有关［28⁃29］。同时Virta 等［30］也在关于中年睡眠（平均年龄＝52 岁）与认知障碍和痴呆的研究中，发现长时间睡眠（＞8 h）与大约1 8 倍的AD风险相关。关于长睡眠时间与AD 关联的机制，有研究表明AD 患者长时间睡眠的机制可能与大脑睡眠和觉醒区域的变化有关［31］。并且，促进清醒的神经肽下丘脑泌素-1 的水平在AD 神经元中也被发现有所降低［32］。有关短睡眠时间与AD 风险关联的动物实验研究表明，与正常小鼠相比，被睡眠剥夺的小鼠脑间质液和脑组织中的Aβ 水平显着增加［33］。为了研究睡眠时间与AD 的因果关系， Albert Henry 等［34］进行了线性和非线性孟德尔随机化研究，结果表明睡眠时间的线性增加与较差的反应时间和视觉记忆力相关，表明改善普通人群的睡眠习惯可作为减缓认知功能下降的潜在治疗方法。但针对改善人群睡眠时间是否能降低AD 风险的前瞻性研究需要进一步进行。

2．3 睡眠类型与AD

睡眠类型偏好是通过以下问题来评估的：“你认为自己是绝对是“早起的人”， “早起的人”多于“晚睡的人”，“晚睡的人”多于“早起的人”，还是绝对是“晚睡的人”［11］。昼夜节律功能障碍被认为是AD 睡眠障碍的发病机制，其引起的Aβ 累积会增加个体的清醒度和改变睡眠模式［35］。松果体上游的视交叉上核是主要的昼夜节律起搏器，松果体输出减少、褪黑激素MT1 受体表达减少及中枢神经系统对光的反应减弱，是AD 昼夜节律功能障碍的原因［36］。同时， Manni等［37］在针对21 例轻度／中度AD 患者研究中，发现AD 患者褪黑激素的初始夜间分泌时间延迟并且分泌量轻度降低。由于在Aβ 积累会导致睡眠类型的改变，针对早期干预参与者的睡眠模式可能对降低AD的发病风险意义不大，但是，需要更多的前瞻性研究进一步验证这一说法。

2．4 失眠与AD

失眠是一个公共卫生问题，也是医疗实践中患者最常见的主诉之一，是指患者对睡眠质量或持续时间不满意，夜间难以入睡或早上起得太早，可导致白天疲劳、精力不足、注意力难以集中、难以形成长期记忆［38⁃39］。 AD 患者中失眠等睡眠障碍的发生频率高于一般人群［40］。从理论上讲，睡眠与AD 之间的关系是双向的，睡眠不佳既是AD 的原因，也是其结果［35］，研究也表明失眠与AD 患者的临床结局恶化有关［41］。Osorio 等［42］评估了346 例认知正常的老年人在7．7 年的随访期间中失眠与AD 之间的关系，发现存在失眠的参与者较没有失眠的参与者有2．39 倍的AD 风险。Hung 等［43］的研究也表明原发性失眠是发生痴呆的重要诱因，并且与痴呆风险增加2．14 倍相关。睡眠期间神经元活动减少可增加Aβ 的清除率并降低Aβ 的产生［44］，反之，失眠可诱导Aβ 和tau 蛋白的聚集［45⁃46］。此外， Glymphatic 系统是一种废物清除系统，它使用由星形胶质细胞制成的血管周围通道来促进中枢神经系统中可溶性蛋白质和代谢废物的有效清除［47］，与清醒时相比，它在睡眠时间更活跃［48］。因此，失眠也会引起Aβ 的清除减少。但失眠这一睡眠行为也不总是单独存在的，可能还与短睡眠时间和白天补偿性嗜睡等其他睡眠行为相互关联。因为失眠可能是预测未来认知功能下降的一个指标，因此尽早的药物或非药物治疗策略可能不仅能够控制患者的睡眠障碍，而且还能预防或延迟AD 的发作［49］。

2．5 白天过度嗜睡与AD

白天嗜睡是睡眠障碍的重要表现，它会扰乱患者的社交生活并威胁公共健康和安全［50］。嗜睡情况主要是通过Epworth 嗜睡量表评估［51］，白天过度嗜睡症状主要包括白天无法保持清醒和普遍的困倦感［52］。研究表明白天过度嗜睡与平均15．7 年后Aβ 沉积几率增加2．5 倍有关［53⁃54］。同时，较高AD 遗传风险评分与较高的习惯性白天嗜睡相关［55］，表明白天过度嗜睡可能只是AD 的早期临床表现之一。有趣的是，相对于白天过度嗜睡， Anderson 等［56］的研究表明白天小睡可能会降低AD 风险。嗜睡可由OSA 等多种因素引起，对OSA 患者进行呼吸训练或其它治疗能够改善患者睡眠质量及白天嗜睡情况［57］。同样， OSA 也被认为是认知障碍和AD 的危险因素［58］。因此，对于有明确病因引起的白天过度嗜睡，针对病因改善白天嗜睡情况可作为降低AD 风险的潜在干预措施。

3 展望

上述多种睡眠行为通常是相互关联的，并可能以一致的方式影响某种疾病，一种睡眠行为的改变通常会导致其他睡眠行为的补偿性变化。有研究仅通过评估单个睡眠行为的有无获得二分类数据（而没有提取连续变量的数据），进一步构建了基于五种睡眠行为的加权睡眠评分，但是这种方法同时也导致了很多信息的丢失［11］。因此，未来如果有客观综合的睡眠行为评分系统可能更有助于综合研究睡眠行为与AD 的关联问题。同时，由于阿尔茨海默病被认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果，因此，对于不同AD 遗传易感性的参与者，在改善单独一个睡眠行为或者多个睡眠行为后，对降低患者AD 风险的获益程度需要在未来进一步研究。