以循证指南指导弥漫大B细胞淋巴瘤患者的中枢预防

李雪，庄琳

复旦大学附属华山医院血液科，上海 200040

弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤类型，中位发病年龄为60～70 岁，5年生存率可以达到60%左右。但是初始治疗后的中枢神经系统淋巴瘤复发是一种预后不良的严重并发症，文献报道在没有中枢预防的情况下，DLBCL 的中枢神经系统复发率在5%左右［1］，中枢复发的部位包括脑实质和软脑膜［2］。一旦发生中枢受累，患者的预后极差。因此如何预防中枢累及需要引起临床医师的重视。目前，关于哪些DLBCL 患者可以从中枢神经系统预防中获益以及最有效的中枢预防措施，尚无明确共识。现以1 例临床病例为例，运用循证临床实践指南来解决临床问题。

1 临床病例

患者，男，69 岁，发现右颈部肿块4月余，外院B超示：两侧颈部低回声实性团块，考虑肿大淋巴结，左侧最大12 mm×6 mm，右侧最大约27 mm ×16 mm，形状呈卵圆形，边界清，内部回声欠均匀。PET-CT 检查示：1.全身多发肿大淋巴结（SUVmax =21.7），肝脏病灶（大小约22.4 mm 低密度影，SUVmax=19.7），左肾病灶（大小约25.3 mm，SUVmax=28.5），肛管旁病灶，胃部（SUVmax =19.2）及肠道（SUVmax =10.5）病灶，右侧肱骨及骶骨左翼病灶（SUVmax =17），FDG代谢异常增高，结合病史考虑恶性病变，淋巴瘤多系统浸润不除外。后行颈部淋巴结活检术，术后病理示：（右侧锁骨上淋巴结）淋巴组织增生性病变，结合免疫组化及基因检测结果，可符合弥漫大B 细胞淋巴瘤，GCB 亚型。免疫组化结果：PAX5（ ＋），CD20（ ＋），CD23（ -），CD34（ -），CD68（ -），CD10（ ＋），MUM1（ - ），CD5（少量＋），C-myc（ ＋），CyclinD1（ -），CD19（ ＋），CD2（ ＋），EBER（ -），bcl-2（50% ＋），bcl-6（ -）。B 细胞重排检测结果示：IgH D、IgH E、IgK A 区段示重排性单克隆峰阳性。FISH 检测MYC、BCL2 和BCL6 重排均为阴性。LDH 532U／L。骨髓流式细胞检测未见明显异常造血淋巴细胞群。骨髓活检示7～8 个髓腔，造血细胞约占30%左右，各系造血细胞未见明显异常，网状染色（ - ）。CD43（ -），CD34（ -），CD20（ -），CD79（ -），CD38（ -），CD138（ -），MPO（散在＋），CD5（ -），CD23（ -），PAX5（ -），CyclinD1（ -），TIA-1（ -），EBER（ -）。

2 提出问题

DLBCL 患者中枢预防的指征是什么？ 中枢预防的具体措施是什么？ 可以通过哪些方式评估中枢累及？ 出现中枢神经系统复发后，采取何种治疗措施？

3 检索证据

以“diffuse large Bcell lymphoma，centralnervous system prophylaxis 和practice guideline”为检索词搜索了pubmed，可以搜索到西班牙、英国和美国NCCN指南［3-5］。

4 评价证据

选择西班牙［3］、英国［4］和美国NCCN 制定的指南［5］，这些指南以循证医学为基础，根据GRADE 分级［6］对证据进行质量分级和提出推荐建议，其真实性较高，指南中全面考虑到了临床相关的情况和结果。

4．1 DLBCL 患者中枢预防的指征是什么？

无论是在利妥昔单抗（美罗华）应用前还是后时代，关于DLBCL 中枢预防的证据多来自回顾性研究。对DLBCL 患者应详细评估中枢累及的危险因素：CNS-IPI（CNS-International prognostic index）是一种常用的预测中枢累及的风险模型，其证据来源于Schmitz N 等的研究［7］。CNS-IPI 根据年龄＞60 岁、血清LDH高于正常、体能状态评分＞1 分、Ⅲ期或Ⅳ期患者、累及结外病变＞1 处以及肾脏或肾上腺累及进行评分，将患者分为低危、中危和高危组，评分高危的患者推荐进行中枢预防（Ⅱ类推荐，B 级证据）。此外，西班牙指南将LDH 升高以及超过1 处结外累及作为危险因素（Ⅰ类推荐，B 级证据），英国指南将累及超过3处结外病变作为独立于CNS-IPI 的危险因素（Ⅰ类推荐，B 级证据）；特定解剖部位的受累与中枢累及有关，如睾丸累及（Ⅰ类推荐，B 级证据）、乳腺累及（Ⅱ类推荐，B 级证据）、肾脏和肾上腺累及（Ⅱ类推荐，C级证据）、硬膜外腔累及（Ⅱ类推荐，D 级证据），英国指南认为血管内累及与中枢复发有关（Ⅰ类推荐，B级证据），美国NCCN 指南认为皮肤累及（DLBCL 腿型）也是中枢复发的高危因素（Ⅱ类推荐，C 级证据）。

有关DLBCL 的生物学特征对中枢复发的影响尚存在争议，在西班牙指南和美国NCCN 指南中对具有MYC 重排和BCL2 或BCL6 重排的DLBCL 患者推荐进行中枢预防（Ⅱ类推荐，C 级证据），而英国指南认为这些患者可能存在中枢预防的其他危险因素，这些生物学特征是中枢预防的独立危险因素尚存在争议。

4．2 中枢预防的具体措施是什么？

对DLBCL 患者应详细评估中枢累及的危险因素，进行危险分层，对具有中枢复发高危因素的患者都应进行中枢预防（Ⅰ类推荐，B 级证据）。

在药物选择方面，常规的化疗药物不能起到中枢预防的作用，而甲氨蝶呤（MTX）可以透过血脑屏障，是常用的中枢预防的药物。在常规化疗基础上，静脉应用MTX 治疗和反复鞘内注射MTX 等化疗药物是两种不同的中枢预防方式。然而，不同MTX 使用方式的中枢预防效果目前尚没有随机对照试验进行比较。一些研究认为静脉应用大剂量MTX 治疗时，药物的中枢渗透性更高，而鞘内注射MTX 不能有效渗透至脑实质，因此不能预防脑实质的复发。另有文献报道鞘内注射MTX 治疗对预防软脑膜累及有效，但这也是有争议的。

这些指南推荐，根据患者体能状态和脏器功能（特别是肾功能，肌酐清除率大于50 mL／min）情况，在常规化疗的基础上，静脉应用剂量≥3 g／m2的MTX 进行中枢预防（Ⅱ类推荐，B 级证据），但不能延误和降低系统性化疗的时间和强度。NCCN 指南推荐在常规化疗治疗中或治疗后静脉应用MTX 治疗2～4个疗程进行中枢预防。MTX 的常见不良反应包括肾毒性、骨髓抑制、黏膜屏障损坏和神经毒性等。

虽然目前没有明确的证据表明鞘内注射MTX 可以预防中枢累及，但鞘内注射安全性高，对于老年及状态不佳的患者，鞘内注射MTX 是进行中枢预防的一种选择。西班牙指南［3］推荐在化疗的基础上，根据年龄、体能状态和并发症，可选择鞘内注射MTX 或者鞘内注射三联药物（Ⅱ类推荐，C 级证据）进行中枢预防。每疗程鞘内注射MTX 12 mg～15 mg，应用4 ～6个疗程，或进行三联药物（MTX 15 mg、阿糖胞苷40 mg和氢化可的松20 mg）鞘内注射（Ⅰ类推荐，B 级证据）。而英国指南［4］明确指出只有在静脉MTX 不能应用时，才考虑鞘内注射MTX 进行中枢预防。

BTK 抑制剂和免疫调节剂如来那度胺等可以透过血脑屏障的药物，可作为中枢系统淋巴瘤的治疗药物，但是否可以应用于中枢预防，目前还没有定论。

关于中枢神经系统预防性给药的最有效和毒性最低的治疗问题尚没有定论，所以应该进行比较全身和鞘注中枢预防的大规模随机临床试验。

4．3 如何评估是否中枢受累？

在诊断时应全面评估有无隐匿的中枢神经系统累及。对出现可疑中枢神经系统症状的DLBCL 患者应首选磁共振（包括磁共振增强）进行评估（Ⅰ类推荐，A 级证据）。在有中枢累及风险的DLBCL 患者中，进行细胞形态学和流式细胞学评估。与细胞形态学相比，流式细胞检测将中枢累及的诊断效率提高了4 ～10 倍。应通过大于8 色的流式细胞仪识别隐匿的中枢累及（Ⅰ类推荐，A 级证据）。其他的脑脊液生物标志物（sCD19，sIL-10，sCXCL13，neopterin 和miRNAs 等）目前不能用来诊断中枢累及（Ⅱ类推荐，C 级证据）。

4．4 中枢复发后的治疗

部分应用中枢预防的DLBCL 患者仍会出现中枢累及。对于MTX 敏感的脑实质和（或）软脑膜复发的患者应使用包含大剂量MTX 的治疗方案（Ⅰ类推荐，B级证据）。西班牙指南认为在软脑膜累及的患者中可应用鞘注阿糖胞苷脂质体（ITLC）（Ⅰ类推荐，B 级证据）。对于因年龄或者合并症不适合大剂量MTX 治疗的患者，建议采用ITLC（Ⅰ类推荐，B 级证据）。对于临床状况良好且年龄适当的患者，采用大剂量MTX 治疗后可应用自体造血干细胞移植（ASCT）行巩固治疗（Ⅰ类推荐，B 级证据）。ASCT 的预处理方案应包括塞替派和卡莫司汀。在大剂量MTX 治疗后出现耐药或者早期复发的患者，应采用临床试验或者全脑放疗。

5 应用证据

该患者CNS-IPI 评分5 分，具有LDH 升高、分期为Ⅳ期、结外病变超过1 处、肾脏累及等危险因素，该患者为中枢累及的高危患者。针对这个患者，本研究采取了通过头颅磁共振增强、脑脊液细胞形态学和流式细胞学进行中枢累及的评估，均为阴性。患者心肾功能正常、体能状态良好，采用静脉3.5 g／m2MTX 联合R-CHOP方案进行治疗，治疗过程中监测药物浓度、肾功能、尿常规等指标，并进行充分解救，治疗期间每疗程对患者中枢受累情况进行评估，随访至现在暂无中枢累及。