抗磷脂综合征在复发性流产中的研究进展

王迪，向林彪，杨树德，谢宝元，王文久

(兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730000)

抗磷脂综合征(APS)是一组由抗磷脂抗体(aPLs)引起的血栓形成或不良妊娠结局的临床综合征。我国把与同一配偶连续发生2 次或2 次以上妊娠28 周前的胎儿丢失定义为复发性流产(RSA)。APS能引起严重的产科并发症，RSA就是APS女性常见的临床症状。本文对APS的诊断、引起RSA的机制及治疗作一综述。

1 APS

1.1 APS的定义

APS是一类以反复动静脉血栓形成或病理妊娠为特点并且以aPLs[包括狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(aCL)、抗β2糖蛋白1(β2-GP1)抗体]为持续阳性的自身免疫性疾病[1]，每年发病率为2/10万，患病率为50/10万[2]。APS可独立发病，也可继发于其他自身免疫性疾病(尤其是系统性红斑狼疮)，因此分为原发性和继发性。如果是以血栓形成为结局则是血栓性APS，若以病理妊娠为结局则称为产科APS。APS与不良妊娠结局密切相关，在5%～20%的RSA患者中可以检测出aPLs[3]，经过治疗后其再次妊娠活产率可提高。

1.2 APS的诊断标准

依据Miyakis等[4]2006年修订的Sapporo标准，APS的诊断必须同时满足至少一项临床和一项实验室标准。临床症状：第一，血栓形成。通过影像学或组织病理学证实，任何组织或器官发生一种或多种动静脉血栓形成。第二，病理妊娠。妊娠10 周及以上形态正常的胎儿不明原因死亡的次数超过1次及以上；妊娠34 周前因早发型重度子痫前期或胎盘功能不全所致形态正常的胎儿早产的次数超过1 次及以上；连续超过3 次及以上的无法解释的妊娠10 周前的流产，并且排除了母体解剖、激素以及双亲染色体异常因素。

实验室标准：第一，超过2 次及以上检测到LA阳性，且每次检测间隔时间超过12周及以上。第二，超过2 次及以上检测到IgG/IgM型的aCL阳性且滴度达到正常人群水平的99%以上，每次检测间隔时间超过12 周及以上。第三，超过2 次及以上检测到IgG/IgM型的抗β2-GP1抗体阳性且滴度达到正常人的99%以上，每次检测间隔时间超过12 周及以上。

以上是典型APS的诊断标准，目前有学者提出非典型APS的概念：临床表现典型，但检测aPLs间歇性阳性；aPLs阳性，但临床表现不典型(如2次不明原因的妊娠小于10周的流产，非连续3次或3次以上的不明原因流产)；aPLs实验室指标不满足中、高滴度阳性，仅是低滴度阳性[5]。尽管这些症状和实验室指标达不到目前APS的诊断标准，但有证据表明它与不良妊娠有着重要联系[6]。在复发性流产患者中，aPLs低滴度阳性率可达15%[7]。研究显示[8]，对于产科并发症而言，aPLs低滴度阳性的患者与明确诊断产科APS的患者无明显差异，都需要治疗来改善妊娠结局。现在的实验室标准使用的都是标准抗体，但随着对APS认识的不断加深，目前的实验室指标已经不能满足疾病诊断的需要，因此建议使用非标准抗体。目前发现的非标准aPLs有20多种，其中抗β2糖蛋白1结构域1抗体、抗磷脂酰乙醇胺(PE)抗体、抗膜联蛋白A5抗体对提示疾病的价值受到了人们的关注[9]。抗β2糖蛋白1结构域1抗体能单独引起血栓，在一定程度上与APS的临床表现相关[10]。抗PE抗体也与RSA有关[11]，抗PE抗体阳性率在APS患者中高达43%，尤其是在反复流产的患者中达23.0%～31.7%[9]，尽管没有确凿的证据将抗PE抗体作为诊断APS的标准，但在“血清学阴性”APS中检测抗PE抗体有重要价值[12]。抗膜联蛋白A5抗体与APS临床表现的相关性尚有争议[13]，但大多数研究表明它与反复流产有关。

2 APS导致复发性流产的机制

APS引起复发性流产的机制复杂多样，目前还没有完全明确，可能的发病机制有以下几种。

2.1 抗磷脂抗体激活内皮细胞和血小板

内皮细胞在维持机体凝血和抗凝血平衡中发挥着重要作用，生理情况下以抗凝为主，血小板是机体凝血过程中的关键物质。aPLs与内皮细胞表面的磷脂结合，导致内皮细胞破坏，释放出炎症因子和组织因子等aPLs启动凝血途径。研究发现[14]，把aPLs阳性的复发性流产患者的血清加入体外培养的内皮细胞中，可释放出大量的凝血调节蛋白。抗原抗体复合物与血小板表面的受体结合，使血小板黏附聚集增加的同时释放血栓烷素2(TXA2)。这两方面因素共同引起血栓的形成，血栓形成使胎盘血流量减少，胎盘正常的屏障和物质交换功能减弱，胚胎无法正常发育，最终导致了流产或死胎。但也有研究在APS患者的胎盘中没有检测到血栓[8]。

2.2 补体过度激活

补体是保证机体免受病原体侵袭的重要保护机制，但有些情况会引起自我杀伤。在正常情况下免疫系统不会攻击自身组织，这是因为机体自身的细胞表达补体抑制蛋白，这样可以避免自身细胞遭受损伤，aPLs与自身抗原结合后形成免疫复合物，通过经典途径激活补体，产生补体片段。C3，C5的活化是补体通路的中间环节，活化的C5a片段与炎症相关细胞如巨噬细胞、单核细胞细胞膜上的受体结合，导致炎症因子的释放，促进机体凝血过程，同时炎症因子可破坏内皮细胞，激活血小板，造成血栓形成。补体的过度激活会损伤蜕膜，并且因补体激活使炎性细胞聚集、活化，从而破坏胎盘组织。补体激活形成的膜攻击复合物会导致滋养层细胞溶解死亡。在一项研究中发现[15]，与人工流产患者相比，APS引起自发流产的患者血浆中C5a水平明显升高，同时蜕膜中补体抑制蛋白较人工流产患者少。有文献表明[16]，在APS患者中补体抑制蛋白H因子的自身抗体水平升高。有人认为抑制胎盘部位补体片段的产生会减少由aPLs介导的血栓形成和妊娠并发症[17]。

2.3 APS影响胎盘的形成

β2-GP1与aPLs形成复合物与滋养层细胞的磷脂酰丝氨酸结合，影响了胚胎滋养层的进一步浸润及植入，导致胎盘功能缺陷，减少了人绒毛膜促性腺激素的合成和分泌[14]。滋养层细胞分化受到干扰，aPLs还抑制了血管内皮生长因子的分泌，使子宫血管形成受限[9]，最后导致病理妊娠。

3 APS合并复发性流产的治疗

3.1 阿司匹林联合低分子肝素

阿司匹林是一种环氧化酶抑制剂，对RSA的治疗有一定作用。阿司匹林与血栓形成的关系与剂量有关，小剂量阿司匹林可抑制前列腺素合成酶活性，使血小板血栓素A2的合成减少，因而减弱了血小板血栓素A2诱发的血小板聚集和黏附。小剂量阿司匹林可以通过抑制血栓的形成，改善胎盘血流量，从而保证胎儿正常发育[18]。由于阿司匹林的连续使用影响了前列腺素的合成，引起产程增加等不良反应。一项动物试验表明[19]，阿司匹林对小鼠有一定的致畸作用，增加了胎儿动脉狭窄、产后出血的风险，对母婴预后有不良影响，患者对阿司匹林治疗的接受度下降。低分子肝素之所以有抗凝效果，是因为其使凝血因子Xa以及凝血酶Ⅱa的活性降低，从而起到消炎、抑制血栓形成的功效。另外低分子肝素促进血管内皮细胞增殖，降低血液黏稠度，使胎盘血流增加，改善产妇的妊娠功能[20]。同时，低分子肝素还具有免疫调节和增强滋养细胞侵袭能力的作用。研究结果显示[21]，皮下注射低分子肝素能够极大地改善妊娠结局，提高保胎成功率，对RSA的治疗有较好的效果。阿司匹林联合低分子肝素治疗APS合并RSA具有较高的安全性，能够改善激素水平和免疫状态，有效改善妊娠结局[22]。建议对aPLs阳性伴无血栓形成史的RSA或aPLs阳性伴无血栓形成史的有先兆子痫和/或中晚期胎儿死亡的患者应用小剂量阿司匹林联合低分子肝素；aPLs阳性伴有血栓形成史的患者应用小剂量阿司匹林联合肝素治疗。目前对于aPLs阳性妇女的产后管理：无血栓史患者在产后6周使用低分子肝素，有血栓史患者产后立即恢复使用华法林或低分子肝素[23]。

3.2 硫酸羟氯喹联合抗凝药物

硫酸羟氯喹能有效治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等风湿免疫性疾病，安全有效且耐受性良好，可用于妊娠妇女，若和其他抗风湿药物联合使用会进一步提高疗效[24-25]。研究表明[26-28]，硫酸羟氯喹通过抑制抗β2-GP1抗体与磷脂的结合，抑制了GPⅡb/Ⅲa通路，阻断了血小板的聚集和黏附，从而抑制血栓形成。硫酸羟氯喹联合常规抗凝药物更有效降低aCL抗体、抗β2-GP1抗体的IgG滴度及抗膜联蛋白A5抗体滴度[29]。

3.3 泼尼松

泼尼松是肾上腺皮质激素类药物，能通过抑制免疫系统功能治疗相关免疫性疾病。泼尼松能抑制aCL活性，促进滋养层细胞分化。研究发现[30]，泼尼松与阿司匹林联合治疗APS合并复发性流产比单用阿司匹林效果更好。但也有文献报道[31]，联合泼尼松治疗时产科并发症可能增多，如胎膜早破、胎儿生长受限、妊娠高血压等。长期使用会引起骨质疏松、糖尿病、高血压等不良反应。

3.4 静脉滴注免疫球蛋白

免疫球蛋白可有效抑制T细胞或NK细胞，在独特型反应位点上竞争性抑制多种抗体受体，有效抑制补体的结合，激活和调节细胞因子的产生等。相关研究结果表明[32]，采用静脉滴注免疫球蛋白治疗APS合并复发性流产效果显著，可以有效改善患者临床症状，提高aPLs阴转率，改善患者妊娠结局。为了进一步研究静脉注射免疫球蛋白是否提高APS患者妊娠的成功率，将免疫球蛋白添加到肝素+阿司匹林中，发现加入免疫球蛋白后妊娠成功率未见显著提高[33-34]。

4 讨 论

目前，APS的诊断标准不能够很好地满足临床需要，特别是对于那些血清学阴性的患者。在这类患者中，非标准aPLs的阳性率却很高，有些在APS的诊断中体现出良好的诊断和预后价值，这启示我们今后临床工作中要注意非标准aPLs的检测。不过，现在所有指南只推荐标准aPLs的筛查，对于非标准aPLs是否筛查未达成共识。在APS合并复发性流产的治疗中主要是以抗凝治疗为主，随着对于APS导致复发性流产机制的深入研究，可能以后会围绕机体免疫功能进行针对性治疗。