含呋喃唑酮四联方案根除幽门螺杆菌引发严重不良反应1例

冯雄彩，霍丽娟

(1.山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 030001； 2.山西医科大学第一医院 消化内科， 山西 太原 030001)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)与多种消化系统疾病关系密切, 作为第I类致癌因子[1]，其与胃癌的关系已经得到我国专家的一致认同[2]。目前, 全球Hp感染形式严峻，发展中国家高达70%[3]。针对Hp感染，“四联疗法”，即联合两种抗生素、一种胃黏膜保护剂、一种质子泵抑制剂(PPI)，为一线治疗方案，可获得高于80%的根除率[4]。由于呋喃唑酮根除Hp成功率高，不易耐药，且价格便宜，成为很多临床医师的首选用药。本文通过回顾性分析1例在根除Hp过程中因使用含呋喃唑酮四联疗法而发生严重不良反应的病例，综合相关文献，分析呋喃唑酮在根除Hp过程中可能发生的严重不良反应及影响因素，指导临床医师合理用药。

1 临床资料

患者李某，女，34岁，医院职工，主因“间断发热7天，伴皮疹1天”于2020年5月6日入院。患者7天前体检行14C呼气试验发现Hp感染，遵医嘱口服“艾司奥美拉唑肠溶片40 mg/次， 1次/d、胶体果胶铋胶囊150 mg/次，3次/d、阿莫西林胶囊1 g/次, 2次/d、呋喃唑酮片0.1 g/次, 2次/d”，1天后出现发热，体温最高37 ℃，伴肌肉酸困，未经退热治疗，体温可降至正常、肌肉酸困好转，自认为“感冒”未重视。次日继续口服上述药物，晚餐因进不洁饮食后再次出现发热，体温最高39.5 ℃，伴腹泻、肌肉酸痛、乏力、恶心、呕吐，自行口服“布洛芬、莲花清瘟胶囊”1天后体温降至正常，腹泻症状消失。后仍继续服用上述抗Hp药物，患者间断发热、乏力、恶心，未重视。入院当天口服上述抗Hp药物1小时后出现头晕、恶心、呕吐，发热，伴四肢肌肉酸痛、手足抽搐，伴全身皮疹及瘙痒，无寒战、咳嗽、咳痰、腹泻、尿频、尿急，遂就诊于我院。既往史：2018年因分娩过程中无法耐受疼痛选择剖宫产术，过程顺利，未出现大出血、感染等并发症。否认食物药物过敏史，其余无特殊。查体：体温41.0 ℃，脉搏93次/min，呼吸20次/min，血压76/34 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意识清楚，精神差，全身皮肤充血伴皮疹，稍高于皮肤表面，压之不褪色，心肺腹无异常。化验：血常规：白细胞计数6.1×109/L，中性粒细胞百分比93.8%。降钙素原24.222 ng/ml。肝功：丙氨酸氨基转移酶365 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶596 U/L，余肝功正常。尿常规、便常规、尿培养、便培养、血培养、凝血功能、肾功能未见异常。头颅核磁、胸腹部CT平扫均未见异常。入院诊断：①休克原因待查， 过敏性休克？脓毒性休克？脱水性休克？②发热、皮疹原因待查， 感染性发热？结缔组织病？③剖宫产术后。停用所有抗Hp药物，并给予肾上腺素0.5 ml静脉推注、重酒石酸间羟胺注射液6 mg/h泵入升压、注射用还原性谷胱甘肽2.4 g 1次/d，保肝、盐酸莫西沙星注射液0.4 g， 1次/d抗感染及补液治疗，5天后患者生命体征平稳，无发热，皮疹消退，血常规、肝功能、降钙素原恢复正常，患者出院。出院诊断：①过敏性休克； ②药物性发热；③药物性肝损害； ④剖宫产术后。患者暂时放弃根除Hp。

2 讨 论

患者以发热、休克、皮疹为主要表现，化验提示中性粒细胞百分比、降钙素原高、肝功异常，不排除感染性疾病导致。入院前4天患者曾有腹泻、恶心、呕吐病史，但对症治疗后腹泻、呕吐均好转，无咳嗽、咳痰、尿频、尿急病史，血尿便培养均为阴性，头颅核磁、胸腹部CT均未见异常，故排除感染性疾病，考虑过敏性休克、药物性肝损伤可能性大。患者否认食物药物过敏史，既往曾多次服用阿莫西林胶囊、艾司奥美拉唑肠溶片，无不适症状，而胶体果胶铋的不良反应主要为黑便，并无导致皮疹、肝功异常等不良反应的报道。因此，该患者在根除Hp过程中出现肝功能异常、过敏性休克的不良反应考虑与呋喃唑酮有关。依据Karch Lasagna药物不良反应微观评价法，该患者出现呋喃唑酮药物不良反应为“很可能”。

以“呋喃唑酮”和“不良反应”作为关键词检索国内外文献数据库，并对所得文献进行分析，结果发现，呋喃唑酮相关的不良反应可发生于从婴幼儿至老年人的任何年龄段，男性的发生率高于女性，可能与男性喜好饮酒有关。最常见的严重不良反应为与饮酒相关的双硫仑样反应[5-6]，其次为周围神经炎等中毒性神经精神症状[7-10]，少见的不良反应有高血压危象[11]、直立性低血压[12]、肝功能异常[13]、神经病理性疼痛[14]、中毒性表皮坏死松解症[15]。皮疹、双硫仑样反应、血压异常多发生于服药后2～5 d，停药后2小时至1周可缓解[5-6, 11-12, 16-17]，而多发性神经炎、周围神经炎等神经相关症状多发生于服药后3～4月，且需要2～3年时间才能完全恢复[8-10]。需要注意的是，女性在哺乳期间服用呋喃唑酮，可能导致婴幼儿出现与呋喃唑酮相关的不良反应[17]。

呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗菌药，通过干扰细菌氧化还原酶、阻断细菌正常代谢活动，从而发挥抗菌作用。临床上主要用于治疗细菌性痢疾性肠炎及根除Hp，尤其在根除Hp方面，因其较高的经济-效益优势而受到临床医生的青睐[18]。有研究表明，在初次根除Hp时，含呋喃唑酮的方案可以获得满意的根除率[19]，与不含呋喃唑酮的方案相比，不良反应事件的发生率差异无统计学意义[20]。而对于多次根除失败的Hp感染患者，含呋喃唑酮的方案可以获得较高的根除成功率[21]。我国最新的Hp诊治共识[22]将含呋喃唑酮的四联方案作为根除Hp的一线方案之一，并推荐其用于补救治疗和对青霉素过敏的Hp感染患者的治疗。

呋喃唑酮的药品说明书中指出，其不良反应有发热、恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、皮疹，大多数症状轻微，停药后可缓解。经报道的严重不良反应主要有双硫仑样反应、肝功能异常、神经精神中毒症状、血压异常、溶血性贫血[23]等，尚无过敏性休克的报道。相关文献指出，超剂量超疗程服药是呋喃唑酮发生不良反应的高危因素[24]，剂量超过0.4 g/d或总量超过3.0 g，易引起四肢麻木、痛觉敏感等周围神经系统毒性症状或失眠、多梦、惊恐等精神障碍症状，而联合应用维生素B1、B6可减少末梢神经炎的发生率[10]。另外，吸烟、饮酒、合并用药、合并高血压、糖尿病等基础疾病、叶酸及维生素缺乏、葡萄糖-6-磷酸酶缺乏也是导致不良反应发生的可能原因[25]。有学者指出，肠道细菌感染被认为是呋喃唑酮导致过敏的先决条件之一，在此前提下，呋喃唑酮裂解后的某个化学基团可能与肠内菌体蛋白或毒素相结合形成一个新的抗原决定簇而导致过敏[16]。该患者在入院之前有明确的不洁饮食史，肠道细菌感染可能加重了呋喃唑酮相关的不良反应。呋喃唑酮用于根除Hp的推荐剂量为0.2 g/d，疗程为10～14 d，总量2～2.8 g，未超过警示剂量。研究表明，呋喃唑酮用于根除Hp虽然不会增加严重不良反应的发生风险，但轻中度不良事件的发生，如发热、厌食等的风险应该受到重视[20]。

由于呋喃唑酮潜在的致癌毒性，美国、欧洲多个国家已禁止呋喃唑酮的使用，但在大部分发展中国家，该药仍然是临床常用抗生素之一[26]。2018年我国国家药品监督管理局更改了呋喃唑酮的适应证，仅限于难治性Hp的治疗[27]。因此，临床医师在决定给予患者呋喃唑酮之前，应充分了解患者有无相关药物过敏史，近期有无饮酒、吸烟史，有无肠道感染病史，严格将其限于治疗难治性Hp感染，将呋喃唑酮的不良发应发生降至最低。