单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值在心血管疾病中研究进展

张 怡，崔晓冉，杨晓红

(河北医科大学第二医院 心内六科，河北 石家庄 050000)

动脉粥样硬化性心血管疾病目前仍是导致死亡的主要原因，在中国乃至全世界都有显著增长[1]。动脉粥样硬化是一种进行性疾病，其特征是脂质和纤维成分在大动脉中积聚，进一步发展可能会导致血流受限，存在斑块破裂的风险。单核细胞作为一种免疫细胞，参与动脉粥样硬化的形成。单核细胞可分化为巨噬细胞，上调吞噬活性，导致脂质堆积和泡沫细胞形成。这些细胞表达一系列炎症因子和基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶负责基质降解，这可能与斑块不稳定相关[2]。高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可逆向转运胆固醇，抑制单核细胞的迁移、活化及增殖，调节血管功能，有抗动脉粥样硬化作用[3]。单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)作为一种新型炎性标志物，整合了机体炎症状态及抗炎能力，其被证实与多种心血管疾病相关。本文就MHR在多种心血管疾病中的研究进展进行综述，以期为心血管疾病的危险分层及预后提供新思路。

1 MHR与冠状动脉疾病

1.2MHR与支架内再狭窄 支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)是支架对治疗部位的动脉壁造成机械损伤的结果[10]。其发病机制常与血管内皮炎症反应、血管外基质重构等相关[11]。Avci等[12]研究发现裸金属支架治疗后的STEMI患者ISR的发生与性别、支架长度、MHR相关，且是独立有效的预测指标。另外，我国学者纳入了214例的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，研究显示，与无ISR的患者相比，ISR患者的术前MHR水平更高[13]。Logistic回归分析显示，分叉病变、血小板计数和MHR与ISR的发生显著相关，多因素Cox回归分析显示，高水平的MHR是ISR的独立危险因素，并且MHR在预测ISR方面具有良好的临床价值。

1.3MHR与冠状动脉慢血流现象 冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)的发生可能与内皮功能障碍、炎症、小血管病变、亚临床动脉粥样硬化、冠状动脉解剖特性有关[14]。Canpolat等[15]对冠状动脉造影正常的患者(CSFP组253例，对照组176例)进行回顾性了研究，结果显示MHR与超敏C反应蛋白呈显著正相关(r=0.352，P<0.01)，说明MHR与全身炎症反应密切相关。Logistic回归分析显示，MHR是CSFP的独立危险因素(OR=1.24，95%CI：1.230-1.451，P<0.01)，且预测CSFP敏感性和特异性分别为75.9%和68.2%(AUC=0.755，95%CI：0.707-0.802)。

1.4MHR与冠状动脉无复流 无复流现象(no-refiew phenmomeon，NRP)是指在无主要心外膜冠状动脉阻塞或血流受限的情况下，冠状动脉血流量急剧减少[16]。目前已经提出了许多机制，如血栓碎片的远端栓塞、内皮功能障碍、炎症反应、微血管痉挛等[17]。NRP是STEMI患者行直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的严重并发症[18]，增加了术后心律失常、心力衰竭、猝死等风险的发生。Balta等[19]的研究选取了600例STEMI患者，结果发现，MHR是STEMI患者行直接PCI术后无复流的独立预测因子。在一项纳入了426例非STEMI患者的回顾性研究中[20]，分为慢血流/无复流组和正常血流组，结果显示慢血流/无复流组MHR水平显著高于正常血流组，Logistic回归分析得出MHR、左心室射血分数、吸烟、血栓分级均是PCI术后慢血流/无复流的独立预测因素。

2 MHR与高血压

高血压是心血管疾病的高危因素，炎症和氧化应激导致的内皮损伤对其发生、发展起着重要作用。Aydin等[21]研究了原发性高血压(primary hypertension，PHT)患者MHR与无症状器官损害(asymptomatic organ damage，AOD)的关系，研究选取了275例PHT患者和91例健康志愿者，结果显示MHR与AOD指标(左室质量指数、尿蛋白量、颈动脉内膜中层厚度)呈正相关，且MHR是PHT患者发生无症状器官损害的独立预测因素。Kaplan等[22]研究发现MHR可用于预测高血压患者的终末器官损害，其中包括左心室肥厚、视网膜病变、蛋白尿，也可用于区分非勺型和勺型高血压。顽固性高血压(resistant hypertension，RH)占到高血压总人群的12%～15%[23]。Gembillo等[24]对214例慢性肾脏病合并高血压患者进行回顾性研究，其中有72例诊断为RH，结果发现RH组的MHR水平显著高于非RH组，通过多元回归分析发现MHR是RH的独立危险因素。在ROC曲线中，MHR预测RH的最佳截点为10.11，其敏感性为87.50%，特异性为88.03%(AUC=0.937，95%CI：77.6-94.1)，但需要前瞻性研究来进一步来证实。高血压患者常表现为左心房扩大，这是由于左心房压力增加和炎症所致[25]。一项横断面研究发现MHR、年龄、性别是高血压的独立预测因素，MHR升高与高血压和左心房容积指数增加有关[26]。这项结果支持了炎症的存在，也说明了MHR对高血压患者左心房扩大具有预测作用。

3 MHR与心房颤动

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是成人最常见的持续性心律失常，在弗雷明翰心脏研究的人群中，37%的患者在55岁以后发生了AF[27]。研究表明，炎症参与心房基质的改变，与AF的发生发展有关[28]。急性心肌梗死后易并发AF，左心室舒张末期压力升高、心房压力增加、左心室功能急性恶化、心房缺血或梗死都可能导致AF的发生[29]。李虹敏等[30]的研究发现 MHR是老年急性心肌梗死患者新发AF的独立危险因素，有一定的预测价值。同样，Ulus等[31]的研究也证实了MHR是老年急性冠脉综合征(ACS)患者PCI术后新发AF的独立预测因子，ROC曲线分析显示，预测新发AF的截点为15.87，其敏感性为75.9%，其特异性为65.0%(AUC=0.750，95%CI：0.698-0.798)。

目前导管消融术已广泛应用于药物疗效欠佳的AF患者，但术后晚期复发率仍较高[32]。一项回顾性研究选取了行射频消融术的阵发性AF患者125例，平均随访时间(25.1±12.0)个月，晚期复发的有47例，研究发现，在预测射频消融术后晚期复发方面，MHR的预测价值与左心房内径相当，二者的ROC曲线下面积分别为0.712(95%CI: 0.618-0.806)和0.739(95%CI: 0.653-0.814)[33]。Canpolat等[34]研究发现MHR也是冷冻导管消融后AF复发的独立危险因素。

外科手术也是治疗AF的一种方式，标准的手术方法是迷宫手术[35]。然而，这通常需要与二尖瓣手术等其他心脏手术同时进行。基于射频消融的迷宫Ⅳ手术被广泛接受，为治疗瓣膜病AF的有效方法。Adili等[36]回顾分析了131例持续性AF合并瓣膜病患者行射频迷宫术后3个月的随访结果，有70例患者术后早期复发，结果显示，MHR对AF早期复发具有显著的预测价值，其敏感性为89%，特异性为54%。另外，有研究发现MHR对预测冠状动脉旁路移植术后AF的发生也有一定的价值[37]。

4 MHR与心力衰竭

心力衰竭是各种心脏病的终末阶段，神经-体液-细胞因子过度激活是心力衰竭的重要病理生理机制，炎症反应也参与其中。研究发现，约有25%的STEMI患者出现了心力衰竭[38]。在心肌损伤后数小时内，单核细胞迅速从骨髓和脾脏转移到血液，渗透到梗死区并参与炎症反应[39]。因此，单核细胞是急性心肌梗死后心室重构的重要调节因子。HDL-C是一种公认的心血管保护因子，其特点是具有胆固醇逆向转运活性以及强大的抗氧化和抗炎特性。研究表明，HDL-C可减少氧化、内质网应激，阻止炎性细胞因子的分泌和释放[40]，这些都有利于预防心力衰竭。周琼等[41]选取了102例射血分数保留心力衰竭患者，结果发现，合并2型糖尿病患者MHR显著升高且与 NT-proBNP水平密切相关，提示MHR可能对慢性心力衰竭有一定预测价值。

5 MHR与其他心血管相关疾病

5.1MHR与代谢综合征 代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)是一种促炎和促血栓形成状态，其特征是炎性细胞因子活性增加。它与慢性炎症和血管内皮功能障碍所致的动脉粥样硬化加速有关，并显著增加糖尿病和心血管疾病的发病率和死亡率[42]。研究表明，MetS的最常见发病机制为胰岛素抵抗，其他可能的机制包括慢性炎症和氧化应激[43]。Uslu等[44]研究选取了147名MetS患者和134名年龄和性别匹配的健康人，结果显示，MetS患者的MHR水平显著高于对照组，且MHR是MetS的独立危险因素。因而MHR可能是评估MetS患者的疾病严重程度的一种有用的炎症标志物。

5.2MHR与急性主动脉夹层 急性主动脉夹层(acute aortic dissection，AAD)是一种危及生命的主动脉急症，据统计，每100万人中大约有5～30例发病[45]。炎症参与了AAD的形成，多种炎性细胞的募集和激活导致血管平滑肌细胞凋亡，从而使血管壁脆弱，进而导致主动脉扩张、剥离，甚至破裂[46]。有研究发现，AAD患者的MHR水平较健康对照组显著升高，且MHR值与症状出现的时间呈正相关[45]。除了高血压和冠心病病史外，MHR水平是AAD发生的独立预测因子，当MHR为最佳界值时，预测AAD的敏感性为86.70%，特异性为93.60%。另有研究选取了637例接受手术治疗的急性B型主动脉夹层患者，结果显示，MHR与院内死亡率(OR=2.11，95%CI：1.16-3.85)和远期死亡率(HR=1.78，95%CI: 1.31-2.41)独立相关[47]，提示MHR可能有助于识别院内和远期死亡率高风险的患者，作为临床实践中的风险评估工具。

5.3MHR与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一种与睡眠相关的呼吸障碍，其特征是夜间发生部分或全部上气道塌陷，导致呼吸暂停/低通气，伴有间歇性低氧和短暂觉醒。OSAS与心血管疾病风险增加有关，这与交感系统激活、氧化应激增加及内皮功能障碍有关[48]。同样，炎症在OSAS的发病机制中也起着关键作用。间歇性的缺氧启动炎症反应，炎症激活OSAS中的促炎细胞因子和黏附分子，进而导致内皮功能障碍[49]。一项研究共纳入246名高血压患者(67名对照组、65名轻度、51名中度和63名重度OSAS)，分析高血压患者MHR和OSAS之间的相关性，结果显示，OSAS组的MHR显著高于对照组，此外，重度OSAS组的MHR在所有组中最高[50]。Logistic回归分析显示，MHR是OSAS(OR=1.152，P<0.01)和重度OSAS(OR=1.142，P<0.01)的独立预测因子。在ROC曲线分析中，预测OSAS和重度OSAS的MHR曲线下面积分别为0.634和0.660。因而MHR有望成为评估高血压患者OSAS风险和严重程度的一个可用指标。

5.4MHR与急性缺血性脑卒中 急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)的典型临床表现是局限于单个大脑动脉血管区域的神经功能缺损的快速发作，颅内动脉粥样硬化是其重要病因。一项基于中国农村人群的队列研究分析了MHR与缺血性卒中患病率之间的关系，MHR水平最高的四分位数组发生缺血性卒中的风险(95%CI：1.045-2.524)是最低四分位数组的1.6倍，MHR与缺血性卒中的发病率之间存在相关性[51]。研究首次证明了MHR对中国农村成年人缺血性卒中有重要的预测价值，其预测价值高于传统的临床风险因素，从而为缺血性卒中患者的风险分层提供了临床依据。此研究还发现MHR与发生AIS后3个月内的预后独立相关(OR=2.58，95%CI=1.21-5.51)，因此MHR可能是AIS患者不良功能预后的重要独立预测因子。

6 小结

综上，MHR是一种反映炎症状态的新型标志物，与多种心血管疾病相关并对其发展、预后有预测价值。MHR不仅具有稳定、高效等特点，还有经济、临床易获得等优势。一方面，MHR为心血管疾病的危险分层提供了依据，还为心血管疾病的预防提供了新思路。因此，临床中应更加重视MHR的意义，我们期待有大规模、多中心的临床试验进一步探究其应用价值。