地塞米松玻璃体内植入剂治疗黄斑水肿的研究进展

韩聪 刘思源 杨瑞 关婷婷 张文芳

黄斑水肿(macular edema, ME)不是一种独立的疾病，而是继发于多种视网膜疾病的一种常见现象，主要是炎性因子、血管内皮生长因子的释放增加及毛细血管内皮分子复合物连接的改变等多种因素影响毛细血管使其管壁损害渗漏，导致液体和蛋白质积聚在黄斑区视网膜内。黄斑结构的破坏必然引起功能障碍，临床上主要表现为视力下降、视物变形或眼前暗影遮挡。

目前临床上治疗黄斑水肿的方法主要有激光光凝、玻璃体腔注射抗VEGF 药物以及玻璃体腔注射糖皮质激素等。多项临床研究证明玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物对视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)及糖尿病引起的安全有效，但需频繁注射，对患者依从性要求高[1]，注射次数的增加也会导致感染风险的增加，并且一定比例的患者对于玻璃体腔注射抗VEGF药物无应答，黄斑水肿仍持续存在[2]。而Ozurdex作为一种新的治疗黄斑水肿的药物，可长期持续在眼内释放地塞米松，尤其对于RVO中炎性因素作用为主导的患者有巨大优势，但由于其类固醇激素成分的存在，引起眼压升高和白内障等副作用也不容忽视[3]。

一、地塞米松玻璃体内植入剂

皮质类固醇具有抗炎、抗血管生成和抗血管通透性的特征。研究表明，玻璃体内类固醇注射剂可有效治疗炎性相关的黄斑水肿。但是只有短期作用，且容易导致并发症，如与类固醇相关的眼内压(intraocular pressure，IOP)升高或白内障发生或进展[4]。

地塞米松玻璃体内植入物(dexamethasone intravitreal implant，Ozurdex，其内含0.7 mg地塞米松)是一种可生物降解的缓释玻璃体内植入物，使用一次性22 G口径给药器将植入物通过睫状体平坦部注入玻璃体中。主要适应证为RVO继发ME(RVO-ME)、糖尿病黄斑水肿 (diabetic macular edema,DME)和非感染性葡萄膜炎(non-infective uveitis,NIU)。研究表明，地塞米松在玻璃体内的浓度给药后2个月内呈高水平，然后缓慢下降，最多6个月内可在玻璃体腔内检测到。这些特征可以有效减少注射次数，从而减少与注射操作相关的并发症(如视网膜脱离、眼内炎、晶状体医源性损伤等)。

Ozurdex具有显著减轻ME、提高视力及长效性等特点，但仍然存在眼压升高、并发性白内障等并发症，且由于其药物特性，可引起玻璃体视网膜界面异常，因此，临床医师需严格掌握其应用范围，衡量其优缺点。

二、地塞米松玻璃体内植入剂的临床应用

1.RVO-ME RVO可分为中央视网膜静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和分支视网膜静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，RVO在总人群中发病率为0.08%,在65岁以上人群中为0.92%[5]。无论中央凹有无灌注，其引起的黄斑水肿(ME)是视力降低的重要原因[6]。目前多数学者认为RVO引起的ME,是由于视网膜毛细血管网回流障碍,导致静脉压增大，液体渗出积聚于视网膜间隙。Ozurdex植入玻璃体内可持续缓慢释放地塞米松，持久地抗炎、抗血管生成和抗血管通透性，缓解ME。一些学者的研究表明，对RVO的患者进行玻璃体腔内注射Ozurdex可明显改善最佳矫正视力(best corrected vision acuity，BCVA)、减轻中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)，长期有效的发挥作用[7]，减少注射次数，且未引起明显的并发症。也有学者表明，Ozurdex联合抗VEGF及激光治疗比单药注射更有效地控制RVO-ME的病情，且联合可更明显地减少注射次数[8]。Choi等[9]认为对于无ME的CRVO患者，Ozurdex也可改善视觉症状，降低静脉曲折度幅度、视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)肿胀及视网膜出血。OrhanAltunel等[10]的研究表明，Ozurdex治疗的有效性会随着年龄的增长而降低。

2.DME DME是糖尿病患者视力丧失的最重要原因，发生的重要机制是血-视网膜屏障破坏引起毛细血管渗漏、液体的积聚[11]，其中炎性因子的作用是血-视网膜屏障破坏的重要原因，包括VEGF、细胞间粘附分子1、白细胞介素6、单核细胞趋化蛋白1、白细胞停滞[12]和内皮紧密连接蛋白等的表达。以往对于DME的治疗多为激光光凝及玻璃体腔内注射抗VEGF药物，但激光光凝只能降低患者视力丧失的风险，不能恢复已丧失的视力，抗VEGF药物可改善患者视力，但需频繁注射，增加了患者的经济负担及心理负担，部分患者也并不能按医嘱每月复查。多数学者的研究[13-15]表明，Ozurdex注射对DME疗效显著，尤其是可成为抗VEGF耐药的DME患者的优先选择，可明显改善患者的BCVA、降低CRT和黄斑体积(Macular volume，MV)、治疗浆液性黄斑脱离、减少注射次数，且其作用于眼内局部环境，对全身影响较小。第3个月为效应峰值，五月之后无效果，眼部并发症很少。Kaya等[16]认为Ozurdex联合抗VEGF药物可更有效的减轻黄斑水肿及临床症状，在抗VEGF注射耐药的DME患者的治疗中，Ozurdex可作为一种有效且安全的治疗选择，既能显著改善视觉效果，并能获得更好的解剖学结果。且Ozurdex植入治疗对妊娠期出现的糖尿病性黄斑水肿有效[15]。Kim等[17]及Jung等[18]的研究发现对于难治性DME，玻璃体切除联合术中Ozurdex植入，尤其是牵引性DME是安全有效的。且Rezkallah等[19]研究表明，玻璃体切除术不影响Ozurdex对DME的疗效和安全性。

一些学者的研究表明，Ozurdex对糖尿病患者的HbA1c或肾功能没有影响[20], 但可引起双眼注射患者轻度和短暂的脂质分布变化，因此双眼Ozurdex注射的患者应监测血脂水平，尤其是近期有急性心肌梗死病史的患者。

3.NIU NIU是引起视力下降的常见病，对于传统的治疗方案不敏感的患者，Hasanreisoffe等[21]研究发现Ozurdex在不改变全身免疫调节疗法的同时，在眼内局部发挥抗炎作用，有效减轻前房炎症、玻璃体混浊及黄斑水肿，进而改善视力，促进NIU的治疗。最显著适用于黄斑囊样水肿和耐药性玻璃体混浊，且多次注射与单次注射的视觉和解剖结果无差异，随访1年期间平均眼压没有明显变化，表明对于NIU的患者，注射次数的多少对患者疾病的改变无差异且不会增加并发症的发生。Kim等[22]研究了结节病相关葡萄膜炎Ozurdex注射的有效性和安全性，同样表明Ozurdex注射可有效减少结节病相关性葡萄膜炎患者的前房炎症、玻璃体混浊和黄斑囊样水肿,可作为在结节病慢性病程中减轻眼内炎症，维持并改善视力的选择。但Breitbach等[23]的研究提示对于全身抗炎药难治的葡萄膜炎CME患者，Ozurdex可短暂改善CME，但要注意眼压升高和白内障进展。

儿童患NIU相对少见，但儿童在生长发育阶段，长期的糖皮质激素治疗容易使患儿发生生长发育迟缓、骨质疏松、免疫力下降等不良后果。Bratton等[24]对 11名平均年龄10.1岁对标准治疗无反应的非感染性后葡萄膜炎的儿童患者进行了 Ozurdex植入物治疗，表明Ozurdex植入物与全身免疫调节疗法相结合可改善视力，控制眼内炎症，并减少全身皮质醇的使用。不良反应的发生与成人研究中发现的不良反应相似。

4.眼内手术后黄斑水肿 白内障、青光眼、穿透性角膜移植术后及玻璃体切除术后常发生黄斑水肿，严重影响术后视功能，且玻璃体切割术后并发的黄斑水肿治疗困难，容易复发。近年来，国外学者的大量研究证明玻璃体内植入Ozurdex治疗玻璃体切除术后的黄斑水肿安全且有效，可使CRT显著下降，BCVA得到改善，且不良反应较少[25-27]。多项对玻璃体切除术+硅油填塞术治疗增生性玻璃体视网膜病变的研究[28，29]表明，向硅油眼内注射Ozurdex是可以耐受的，可有效改善患眼的解剖和视觉效果，但应密切观察眼内压的变化，以防止并及时治疗高眼压的发生，避免引起视神经的不可逆损害。Klamann等[30]的研究表明玻璃体内Ozurdex植入治疗白内障手术后黄斑水肿(Irvine-Gass综合征)有效；且Calvo等[31]的研究发现在超声乳化术中单次Ozurdex注射可以避免糖尿病患者白内障手术后CRT的增加。

5.其他眼底病引起的ME 近年来，多项研究证明Ozurdex注射在治疗其他眼底疾病引起的ME，尤其是涉及炎性机制的疾病方面有明显效果，如新生血管性年龄相关性黄斑变性[32，33]、Coats病[34]、放射性黄斑病变[35]、视网膜色素变性[36]及视网膜血管增生性肿瘤[37]等。Ozurdex可改善并稳定患者视力，降低CRT，促进视网膜内液的吸收并降低玻璃体腔注射药物的频率，联合其他常规治疗方法效果更好。提示对于一些常规治疗方法无明显应答的难治性病例，Ozurdex单药注射或联合疗法是一种新的治疗选择。

三、Ozurdex应用的不良反应

多项研究表明，地塞米松玻璃体内植入物(Ozurdex)最常见的不良反应是眼压升高和白内障发生或发展[5, 7, 38-40]；结膜出血和结膜充血是较为常见的短期并发症；眼内炎、视网膜脱离、玻璃体出血和视网膜下积液是非常罕见的不良反应。植入物向前房的迁移，眼痛和眼部不适是相对罕见的并发症。近年来，随着Ozurdex越来越广泛的应用，有较多新的研究发现，Ozurdex对玻璃体视网膜界面可能产生影响，从而影响术后的视功能恢复。

1.IOP升高 IOP升高是Ozurdex植入的常见并发症，发生率约为28.5%[41]，且注射后平均IOP在2个月达到峰值，4个月后可恢复到基线水平[7]。研究表明，Ozurdex引起的IOP立即升高与眼内体积的增加有关，而几周或几个月后的IOP升高与类固醇对房水排出的影响有关[42]。相关危险因素包括既往青光眼史，较高的基线IOP，年龄较小，葡萄膜炎和较高的类固醇剂量[43]。一些学者的研究表明，接受多次注射的患者中IOP升高的比例升高[21，43]。Choi等[44]的研究发现亚洲人群对于Ozurdex植入后需要长期使用降眼压药物和手术干预的不良IOP升高的发生率明显低于西方人群研究报告的发生率，提示Ozurdex可能是亚洲患者ME的有效且相对安全的治疗方式。对于大多数眼压升高的患者，局部用药且使用单药可有效降压，一般不需要青光眼手术，国内学者建议若眼压较基线升高≥10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或眼压≥25 mmHg 需要使用局部降眼压药物处理[45]。

2.白内障发生与发展 Ozurdex植入玻璃体后，可能会差异性地调节白内障发生的起始和进展阶段，作用于晶状体上皮细胞的诱导或DNA损伤反应途径，其破坏可能产生异常的晶状体纤维，使晶状体混浊[46]，影响患者视力恢复。Boyer等[47]的研究中基线时有晶状体眼晶状体变性(皮质、核或后囊膜混浊)的患者为85.0%，在研究的第1年后，白内障相关并发症的发生率增加，如皮质、核或后囊膜混浊加重，研究期间，在0.7 mg DEX植入物、0.35 mg DEX植入和对照组中，白内障手术率分别为59.2%，52.3%和7.2%，DEX植入组中超过四分之三的白内障手术在研究18～30个月之间进行，研究第15个月后DEX植入物组中BCVA降低的主要原因是晶状体混浊。Reid等[38]研究表明接受多次注射的患者白内障形成的风险更高。

3.植入物移入前房 局部支持不足、后囊膜缺损或缺失和玻璃体切除术史的患者是前房植入物迁移的高风险因素。Rock等[48]研究发现，发生植入物前房迁移的患者均为人工晶状体眼，且比较玻璃体切除术后囊袋不完整的和未行玻璃体切除术的囊袋完整的人工晶状体眼，发现前者与植入物移入前房的风险增加显着相关(P=0.008)。植入物移入前房与内皮细胞直接接触，以及机械创伤和/或化学毒性可能导致角膜水肿和永久性内皮失代偿。Rezkallah等[19]的研究同样发现植入物移入前房的所有患者均为人工晶状体眼和玻璃体切除术后眼，迁移后均发生了角膜水肿。Guler等[49]的研究发现玻璃体内地塞米松植入物可在短期内引起角膜内皮细胞密度的短暂降低，而不改变细胞形态。因此对于有上述危险因素的患者，Ozurdex的植入应慎重选择，且一旦发生此类并发症，有效的办法为尽快手术取出植入物。

4.玻璃体视网膜界面异常 Ozurdex植入玻璃体腔后并发的玻璃体和视网膜出血[50]、偏心黄斑裂孔[51]可能是由于在注射过程中，Ozurdex植入物直接撞击视网膜造成的。有学者发现存在玻璃体黄斑牵引的患者，植入Ozurdex后可使视力改善不良，原因可能是植入物在玻璃体基底上牵引，造成玻璃体黄斑牵引恶化[52]。Garay等[53]发现注射Ozurdex患眼出现了血管弓下脉络膜脱离，但随后自发消失，而斜向巩膜隧道开放导致的低眼压是脉络膜短暂脱离的原因[53]。Kim等[54]报道，Ozurdex还可粘附于玻璃体切除术后无硅油眼的黄斑区，Kim等通过连续黄斑区OCT成像，展示了Ozurdex玻璃体腔内降解过程，Ozurdex可在6个月内降解，这与其玻璃体腔内作用时间有关。

四、展望

地塞米松玻璃体内植入物(Ozurdex)作为一种糖皮质激素缓释剂，其植入玻璃体后可在局部缓慢长期发挥作用，能够有效改善患者BCVA、降低CRT，既减少了皮质醇进入体循环后的副作用，又减少了频繁玻璃体内注射药物治疗ME的需求。目前Ozurdex主要用于RVO-ME、DME、NIU和眼内手术术后预防和治疗ME，在我国主要用于RVO-ME。其适应证在其他炎症相关的疾病上研究较少，已有研究发现Ozurdex在新生血管性年龄相关性黄斑变性、Coats病、放射性黄斑病变、视网膜色素变性及视网膜血管增生性肿瘤等眼底疾病引起的ME的治疗有益处，但缺乏更多的临床证据对其长期疗效和重复治疗结果进行评估，仍需进行大量的临床研究以确定其更广泛的应用。Ozurdex与抗VEGF药的相比，由于具有皮质醇相关的不良反应，限制了Ozurdex的广泛应用，对于Ozurdex注射后的不良反应方面，国内外的研究仍然较少，如何减少预防并发症仍是一研究重点。而对于Ozurdex注射后对玻璃体视网膜界面的影响的研究相对缺乏，其药理特性的存在是否会对玻璃体视网膜面造成牵拉性，其在眼内长期存在后对视盘及黄斑血流密度是否有影响仍然需要大量临床研究去探索，以指导Ozurdex的临床使用。