移植治疗在儿童与青少年1 型糖尿病治疗中的应用进展

陈 瑶 王秀敏

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌遗传代谢科（上海 200127）

糖尿病是一种以多饮、多食、多尿及体质量减轻为典型临床表现，结合血糖显著升高为特点的疾病。当具有典型临床表现时，随机血糖≥11.1 mmol/L即可确诊；若无典型临床表现，结合空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L，复测后血糖仍符合以上标准的，亦可确诊[1]。相对于成人糖尿病来说，儿童与青少年糖尿病更为少见，但儿童与青少年糖尿病并不是简单意义的“小大人”糖尿病，二者从流行病学、病理生理学及诊治方案的选择等都有显著的不同，因此不能将成人糖尿病的诊治简单地直接“复制”并应用于儿童与青少年糖尿病[2]。

糖尿病的分类主要包括1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病及妊娠期糖尿病。成人糖尿病较为多见的是2 型糖尿病，主要与肥胖导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗有关。儿童与青少年糖尿病中则约85%左右为1 型糖尿病，主要与自身抗体攻击自身胰岛细胞，导致胰岛细胞功能受损，从而进一步引起胰岛素水平下降、血糖水平升高[3]。儿童与青少年1型糖尿病的发生及进展主要包括以下三个阶段。第一阶段：血清胰岛β 细胞相关自身免疫性抗体（两种或两种以上）阳性，同时血糖正常，无典型临床表现；第二阶段：除血清胰岛β细胞相关自身免疫性抗体阳性外，已出现血糖调节异常，包括空腹血糖受损（空腹血糖5.6～6.9mmol/L）及糖耐量异常（餐后2小时血糖7.8～11.0mmol/L），无典型临床表现；第三阶段：血清胰岛β 细胞相关自身免疫性抗体阳性、符合糖尿病血糖诊断标准且出现典型临床表现[3]。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）在2018年发表的关于儿童与青少年1型糖尿病的声明中提到，儿童与青少年1型糖尿病的患病率在近数十余年来呈现明显的上升趋势[3]。

儿童与青少年1型糖尿病传统的管理方案主要包括药物治疗、饮食治疗、运动治疗、糖尿病教育及血糖监测五大方面[3]。传统的药物治疗方法可以有效地改善血糖，但无法达到根治的目的。近年来，移植治疗作为一种可能达到根治目标的治疗方案，受到越来越多研究人员、临床医生、家长以及相关卫生行政部门的关注[4]。本文将探讨移植治疗在儿童与青少年1型糖尿病治疗中的研究以及应用进展。

1 胰岛移植

胰岛移植是1型糖尿病移植治疗的主要研究方向，尤其对于外源性胰岛素治疗效果欠佳、反复发生严重低血糖的患者可能成为可选治疗方案。胰岛移植需依次进行供体获取、胰岛分离、纯化、培养及输注过程，通过门静脉输注胰岛细胞进行胰岛移植的方法是目前胰岛移植输注部位选择的金标准[5]。

法国卫生管理部门于2021年3月31日提出，当1型糖尿病患者存在C肽缺乏，或1型糖尿病需进行其他脏器移植（主要是肾移植），或行胰腺手术的患者需进行胰岛自体移植时，其胰岛移植相关费用可纳入医保报销范畴[6]。既往研究表明，胰岛移植可显著减少1 型糖尿病患者胰岛素治疗剂量、降低糖化血红蛋白水平及平均血糖水平标准差等[7]。一项来自法国里尔的临床研究对28例1型糖尿病患者进行了胰岛移植（包括14例单纯胰岛移植患者及14例胰岛移植联合肾脏移植患者），并通过实时动态血糖监测系统对患者血糖进行记录，随访时间长达10年[6]。研究人员比较了移植前后患者血糖监测的情况，结果发现胰岛移植后1年、5年及10年时，患者平均血糖＜3.9 mmol/L的比例、平均血糖＞10.0 mmol/L的比例、发生严重低血糖事件的比例以及血糖均值较移植前有显著下降，同时血糖位于正常范围（3.9～10.0 mmol/L）的比例较移植前有显著升高[6]。值得注意的是，该项研究的对象主要是年龄在44岁左右、1 型糖尿病病程长达28 年左右的成年人[8]，目前尚缺乏关于儿童与青少年1型糖尿病患者胰岛移植的相关研究报道。

胰岛移植过程中需要重点关注的另一个问题，则是在胰岛细胞从供体取出后离体和储存的过程中以及植入受者体内后存在的炎症及凋亡反应，都会严重影响胰岛细胞植入体内后的疗效，以至于限制了其在临床中的应用[9]。既往研究随访数据表明，大多数胰岛移植患者可在移植后3～5年内停用外源性胰岛素治疗，但仅10.0%的患者可持续至胰岛移植后5年及以上[5]。近年来，已有研究人员尝试通过在胰岛细胞从供体离体前、储存过程中、植入受体术中进行一氧化碳暴露处理，可有效减少胰岛细胞炎症及凋亡反应，改善胰岛移植后的功能。然而，由于一氧化碳暴露对人体可能存在致死风险，目前该方案的应用仅在动物试验中得以进行，尚未能应用于人体临床试验[10]。此外，由于调节性T细胞（Treg）细胞功能紊乱与1 型糖尿病发病存在关联，同时Treg细胞也可参与调节异体移植后的排异反应，因此研究人员提出未来可能通过Treg 细胞治疗改善1 型糖尿病患者胰岛移植后胰岛细胞的炎症及凋亡反应[11]。

2 干细胞移植

随着细胞移植技术的进步，未来若胰岛移植在1 型糖尿病的临床治疗中得以顺利推广，胰岛细胞的供体来源将成为一个重要的限制，干细胞移植技术有望突破这一瓶颈。近年来，输注干细胞进行1型糖尿病治疗探讨的临床试验报道也逐渐出现，尽管取得一定临床疗效，但移植后免疫抑制、继发感染等相关严重不良反应仍限制了其在临床上的应用和推广[5]。

来自伊朗的一项Ⅱ期单臂开放性干细胞临床试验，对1 型糖尿病患者进行自体间充质干细胞（临床试验注册号IRCT 138810271414 N 8）或异体胚胎干细胞移植（临床试验注册号IRCT201103171414N23）。自体间充质干细胞移植针对23例5～30岁1型糖尿病患者，在干细胞回输前需提前采集共50 mL 患者骨髓并进行体外培养，此后择期对患者进行自体间充质干细胞回输。异体胚胎干细胞移植针对72例5～39岁1型糖尿病患者，提前对合法流产的胚胎进行干细胞提取及培养，并择期对患者进行异体胚胎干细胞移植。干细胞移植后的1个月、3个月、6个月、12个月及24个月对患者进行定期随访，重点监测患者胰岛素用量、体内C肽水平、血糖水平、糖化血红蛋白水平及细胞免疫相关细胞水平等指标[12]。目前该临床试验的报道中仅提到干细胞移植后患者胰岛素用量较移植前有所下降，尚未见其他更详细疗效评估的数据报道。

来自南京的一项非随机、非盲、平行前瞻性临床试验对1型糖尿病患者进行异体脐血间充质干细胞移植与单纯胰岛素治疗方案的疗效比较。该研究的对象为53例8～55岁确诊1型糖尿病、病程0～24月的患者，其中包括33例成年人及20例青少年。异体脐血间充质干细胞移植组27 例，单纯胰岛素治疗方案组26例，两组间年龄差异无统计学意义。该项研究的主要终点为评估治疗1年后两组患者达到临床缓解的比例，空腹或餐后C 肽水平较基线升高10.0%则判定为临床缓解；次要终点为评估治疗相关不良反应、血清糖化血红蛋白水平及日常胰岛素用量等。经过1年的随访期，结果发现异体脐血间充质干细胞移植组有40.7%达到临床缓解，而单纯胰岛素治疗组仅11.5%达到临床缓解；异体脐血间充质干细胞移植组中有3例曾在随访的不同时期可暂停胰岛素治疗，而单纯胰岛素治疗组所有研究对象均未出现该情况。异体脐血间充质干细胞移植组中曾出现可暂停胰岛素治疗的3例研究对象，其中2例在首次回输干细胞后3 个月开始暂停胰岛素治疗，此后分别持续12个月及20个月后再次开始胰岛素治疗；另1例研究对象在第二次回输干细胞后的6个月开始可暂停胰岛素输注，并持续3.8 个月后再次开始胰岛素治疗[13]。

此外，来自巴西的一项临床试验（NCT00315133）为21 例14～31 岁初发1 型糖尿病患者进行自体骨髓源性造血干细胞移植，平均随访时间为移植后78个月（范围15～106个月），所有患者均在移植后曾停止胰岛素治疗，随后平均在移植后43 个月（范围6～100个月）需再次恢复胰岛素治疗[14-15]。

3 胰腺移植

胰腺移植在1 型糖尿病的治疗中多用于成人，适用于合并有终末期肾病的1 型糖尿病患者，通常不单独进行，而是同时行胰腺及肾脏移植，较单独行肾脏移植可更有效的改善患者生存状态[16]。来自波兰的一项研究，对存在终末期肾病行移植治疗的成人患者进行两种不同移植方案的疗效比较，其中包括39例行胰腺联合肾脏移植的成人患者以及39例同年龄仅单独行肾脏移植的患者。比较两组研究对象在移植后83 周左右其动脉硬度指数、颈动脉内-中膜厚度、动脉粥样硬化斑块、钙化病变等指标的差异，结果发现胰腺联合肾脏移植较单独行肾移植可更加有助于改善患者的动脉血管状态[17]。胰腺移植主要应用于合并有终末期肾病的1 型糖尿病患者，在行肾脏移植的同时联合进行胰腺移植。这些患者多为成年人，在儿童较为罕见，因此，胰腺移植在儿童1型糖尿病治疗中目前尚未见报道。

4 粪菌移植

粪菌移植是指将健康人（供体）粪便中分离出的各种肠道微生物、代谢产物和天然抗菌物质等通过各种途径（鼻胃管、十二指肠管、胃镜和结肠镜等）注入到患者（受者）肠道内，重建患者肠道微生物菌群平衡，以此达到治疗肠道内外疾病的目的[18]。肠道微生物菌群与人体代谢及自身免疫系统功能有密切关联，既往已有动物研究发现粪菌移植可能有助于延缓1型糖尿病的疾病进展[19]。来自荷兰的一项研究，对34例确诊1型糖尿病6周以内的18～35岁的成年患者进行粪菌移植治疗（17例进行自体粪菌移植以及17 例进行异体粪菌移植），结果发现移植后12周C肽刺激试验后，血清C肽水平在自体粪菌移植组显著高于异体粪菌移植组，同时患者体内肠道菌群分布也发生显著改变[20]。尽管目前尚未见有粪菌移植在儿童与青少年1型糖尿病治疗中的应用报道，且粪菌移植不能达到根治的目标，但作为一种风险相对较小、安全系数相对较高的治疗方案，未来在儿童与青少年1型糖尿病辅助治疗中的应用或许可以得到一定突破。

5 总结

近年来，移植治疗在基础及临床研究中取得一定进展，未来移植治疗有望成为儿童及青少年1 型糖尿病治疗的一种可选治疗方案。移植治疗后可能出现的排异反应、胰岛细胞炎症及凋亡反应，未来有望通过一氧化碳暴露或Treg细胞治疗等方案得以改善，减少移植细胞的凋亡，从而真正达到根治的目的。然而，目前相关研究大多集中于动物研究及成人临床试验，移植治疗在儿童及青少年1 型糖尿病治疗中的应用还有赖于基础研究及临床研究的积极开展，内分泌、免疫及消化等多学科的共同合作以推进其临床应用。