终末期肾病患者认知功能障碍的MRI 研究进展

彭 聪，杨 华

（重庆市中医院放射科，重庆 400021）

终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）是慢性肾病的第5 期，即终末期，此期肾小球滤过率＜15 mL·min-1·1.73 m-2，或慢性肾病肾功能持续低于10%，无或几乎无肾功能，需持续行肾脏替代治疗，是世界范围内发病率和死亡率最高的疾病之一［1］。在未来，伴随人口老龄化加剧及糖尿病性高血压的高发，其发生率可能会进一步上升［1-4］。

ESRD 患者易伴发认知功能障碍，发生率16%～38%［5-6］，为普通人群的数倍。而行维持性血液透析患者的认知功能障碍发生率更高，达30%～60%［7-8］。认知功能障碍主要包括记忆障碍、定向障碍、语言障碍、视空间能力受损、计算力下降、判断和解决问题能力下降［9-10］。ESRD 患者的认知功能损伤主要表现在记忆力、注意力、执行力、信息处理速度及智能水平等方面的下降，尤其是执行功能受到的影响最大［11］。认知功能障碍不仅严重影响ESRD 患者的生活质量，还极大影响了其依从性，导致焦虑抑郁，从而加重认知功能障碍，甚至增加死亡率［12-13］。

目前，ESRD 患者认知功能障碍的发生机制尚不明确，探讨其发生机制具有重要的临床意义［9-10，14-18］。MRI 技术的发展为观察脑功能改变提供了技术手段，使脑科学的研究由形态学拓展到了功能学。本文应用MRI 探讨ESRD 患者认知功能障碍的神经病理机制研究的相关进展进行综述。

1 ESRD 与认知功能障碍

认知是指个体认识和理解事物的心理过程，通常包括记忆、计算、结构能力、时空间定向、语言理解和表达应用、执行能力等方面［19］。ESRD 患者认知功能障碍发生率高，而采用血液透析作为替代肾脏治疗方法的患者，认知功能障碍发生率更高。ESRD 患者认知功能障碍的发生机制尚不明确，可能的机制包括肾功能衰竭相关代谢异常、血管病变等，肾功能衰竭代谢相关异常的因素可能包括尿毒症毒素、贫血等。关于尿毒症毒素，Kurella 等［20］研究发现，ESRD患者在血液透析或肾移植后，其认知功能障碍和脑电图异常均有所改善，这可能提示尿毒症毒素是ESRD 患者产生认知功能障碍的原因之一。Six 等［18］通过动物实验发现，血磷对小鼠动脉血管功能具有重要影响。Lau 等［16］认为尿毒症毒素中，尿素等堆积对慢性肾病患者影响巨大，应减少蛋白质的摄入以减少尿素的产生。Popkov 等［10］研究发现，线粒体既是尿毒症毒素的攻击目标，又是尿毒症毒素的产生源。Bugnicourt 等［21］通过动物实验发现，内皮细胞的损伤与血清不对称二甲基精氨酸浓度增加相关，其可能是影响患者认知功能障碍的尿毒症毒素之一。Kielstein 等［17］在临床研究中发现，不对称二甲基精氨酸严重影响ESRD 患者的神经功能。同时，贫血是ESRD 患者最常见的并发症之一，其发生与肾脏分泌促红细胞生成素的减少相关，Hong 等［22］的研究发现，普通人群认知功能减退及痴呆的风险与贫血相关。Tamura 等［23］研究发现，肾小球滤过率与认知功能障碍相关，其相关性独立于血管病变等因素，而对血红蛋白水平校正后，相关性减弱，不再有统计学意义，提示贫血可能是ESRD 患者产生认知功能障碍的危险因素。Murray［24］研究认为，血液透析患者认知功能障碍的产生可能与血液透析过程体液的急性流失、电解质紊乱引发的脑水肿相关；血液透析过程中大量体液排出、血液浓度改变致使脑血流灌注不足，这种周期性的脑缺血改变，可能对患者的认知功能造成了损伤。Polinder-bos 等［25］研究显示，血液透析过程中患者血流灌注降低，反复的血流灌注过程可能引起了脑的缺血性损伤。Cheng 等［26］认为，血液透析患者血流动力学的改变可能也影响其认知功能。

2 MRI 在认知功能障碍中的应用

随着MRI 技术的发展，可通过MRI 直观地评价脑功能形态及功能的改变。MRI 应用于脑部的技术手段主要有DTI、基于体素形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）、基于表面形态学测量（surface-based morphometry，SBM）、MRS、动脉自旋标记MRI（arterial spin labeled MRI，ASL-MRI）、BOLD-fMRI、PWI 和DWI 等［27］。

DTI 主要观察脑白质，即脑白质纤维束，参数主要为各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散系数（mean diffusivity，MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）及径向扩散系数（radial diffusivity，RD）。FA 值主要反映白质纤维束的完整性，MD 值主要反映水分子扩散水平，AD 和RD 值则反映了轴索和髓鞘的信息。有学者通过DTI 研究分析指出，ESRD 患者白质区的FA 值广泛降低，MD 及RD 值均升高，某些脑区DTI 指标异常与神经认知测试相关，提示血液透析引起的脑白质纤维结构的损害与认知功能障碍相关［28-29］。Zhang 等［30］研究认为，白质纤维束的损伤可能会影响ESRD 患者的认知功能。

VBM 是基于体素水平的脑结构MRI 分析技术，可完成全脑或局部灰质、白质体积的定量测定，反映脑实质结构特征及组织成分的构成［31］。Zhang 等［32］研究发现，ESRD 患者脑灰质体积明显减小，而伴轻微脑病患者的脑灰质体积减小更明显，表明灰质体积减小与神经认知功能障碍相关。Dong 等［33］研究发现，ESRD 患者脑皮质受肾功能的影响发生改变。

SBM 与VBM 技术类似，是基于表面的分析方法，评估准确度可靠［34］，其具有很高的配准精度，可同时评估脑表面的复杂度。Li 等［35］利用SBM 方法研究可待因止咳糖浆滥用对脑皮质厚度的影响，发现滥用者皮质厚度及复杂度均发生改变，且这些形态学改变可能与行为相关。

MRS 可无创、定量分析活体组织的能量代谢、化合物的含量变化等。Tryc 等［36］研究发现，慢性肾病患者的不同脑区均出现代谢紊乱，而血液透析患者这种代谢改变更剧烈。

ASL-MRI 以动脉血中的水分子为媒介，可在无创、无对比剂的状态下测定脑血流量（cerebral blood flow，CBF）。Prohovnik 等［37］研究发现，血液透析期间患者CBF 降低，这可能是导致ESRD 患者认知功能障碍发生和中风患病率增加的因素。Jiang 等［38］利用ASL 技术发现，ESRD 患者平均CBF 增加，并与血红蛋白及认知障碍相关，而腹膜透析和血液透析的不同透析方法对CBF 影响不大。

BOLD-fMRI 利用去氧血红蛋白含量的变化影响MRI 信号进行成像，去氧血红蛋白为顺磁性物质，可缩短横向弛豫时间（T2），使T2WI 信号减低，当去氧血红蛋白降低时，T2WI 信号增强，从而相应脑功能区表现为高信号。目前，针对BOLD-fMRI 的研究主要包括静息态fMRI 和任务态fMRI。利用静息态fMRI技术，刘洁等［39］通过对30 例飞行员低氧环境下暴露前后的观察对比发现，低氧暴露后多个脑区出现分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）及局域一致性（regional homogeneity，ReHo）值异常，提示低氧暴露可对某些脑区活动产生明显影响。Ni 等［11］研究发现，与正常对照组相比，ESRD 患者多个脑区皮质功能连接显著降低；2 组比较显示，轻度认知功能障碍组内侧前额叶的功能连接显著降低；内侧前额叶皮质的功能连接与数字符号测试得分呈正相关，ESRD 患者血清肌酐水平与部分脑区功能连接呈负相关，提示ESRD 患者默认模式网络功能连接受损，肌酐水平可能与默认模式网络损伤相关。Liang 等［40］研究发现，与正常对照组相比，患者组多个脑区ReHo 值降低，与无认知功能障碍组相比，轻度认知功能障碍组患者部分脑区的ReHo 值降低，额叶和顶叶中降低的ReHo 值可能与轻度认知功能障碍特征相关，通过ReHo 分析可能有助于阐明ESRD 患者的认知功能障碍及其由非认知功能障碍向轻度认知功能障碍发展的过程。Zheng等［41］研究BOLD 信号发现，血液透析组与正常对照组之间有42 个功能连接存在显著差异，其中39 个连接显著降低；ESRD 患者网络连接的弱化与认知障碍及贫血直接相关，而与血清肌酐水平、血尿素和血液透析持续时间无显著相关性；其中内侧前额叶损伤可能在认知功能障碍中发生发挥重要作用。Chen等［7］通过静息态fMRI 分析ReHo 值和功能连接算法，从而探讨血液透析对ESRD 患者认知功能障碍的影响，与正常对照组相比，血液透析患者和非血液透析患者在双侧额叶、顶叶和颞叶的多个区域中显示ReHo 值降低，而在这些脑区之间发现功能连接增加，并推测血液透析对ESRD 患者的认知功能可能产生不利影响。Luo 等［42］通过对腹膜透析患者的研究发现，腹膜透析组和非透析组患者在默认模式网络区域中ALFF 值均低于正常对照组，腹膜透析组患者多个脑区的ALFF 值较非透析组又有降低，腹膜透析组患者神经心理测试评分与颞中回、顶叶及枕叶的ALFF 值相关，多个生化指标与ALFF 值相关，腹膜透析治疗的ESRD 患者比非透析患者自发性大脑活动异常更严重，这种脑活动异常与认知功能障碍相关。Qiu 等［43］研究常规血液透析的ESRD患者，分析基于体素水平脑结构的同时，观察以结构变化显著脑区为种子点、与脑内其他脑区BOLD 信号的功能连接，发现ESRD 患者大脑皮质多个脑区灰质体积降低，同时这些脑区与部分脑区的功能连接发生变化。Li 等［44］使用静息态fMRI 前瞻性研究无神经症状ESRD 患者的早期脑区域ReHo 值变化，与正常对照组相比，ESRD 组双侧颞上回和左侧内侧额回的ReHo 值增加，右侧颞中回ReHo 值降低，ReHo 值与血液透析时间（开始透析至计算时止的时间长度，以月计算）之间无显著相关性；由此可知，ESRD 患者神经元活动失常，静息态fMRI 在探究行血液透析治疗的ESRD 患者脑活动改变中发挥了重要作用。

3 问题与展望

ESRD 患者认知功能障碍发生普遍，行血液透析治疗患者认知功能障碍的发生率更高。认知功能障碍对ESRD 患者生存质量、治疗效果造成极大影响，其神经病理发生机制尚不明确。fMRI 技术为研究ESRD 患者脑功能及结构的改变提供了无创、直观的方法，为探究其认知功能障碍的神经病理机制提供了可靠而丰富的手段。目前的研究多集中在对不同患者的横向比较，而针对相同患者的纵向观察，以及对同一患者的中长期随访研究可能是其神经病理机制的一个新的方向。