新型促觉醒药物哌托生特的作用机制及应用前景

常 玮，臧克海，李亚娟，刘峰舟,2，薛军辉,2

(空军军医大学： 1航空航天医学系航空航天临床医学中心， 2西京医院空勤科， 陕西 西安 710032)

哌托生特作为一种具有高度选择性的组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂，由于其促觉醒作用明确、成瘾性低，已迅速成为欧美国家成人发作性睡病的临床一线用药。亦因组胺H3受体拮抗剂具有抗疲劳的特点以及对认知功能改善的潜能，使得哌托生特在一些特殊活动如轮班/倒班、部分军事活动中的应用具有巨大潜力。因此，本文回顾性总结了组胺H3受体及其反向激动剂的作用特点和哌托生特的药物化学特点，并将其与常见抗疲劳药物的成瘾性进行了对比，展望了哌托生特在特殊环境/条件下的应用潜能。

1 组胺H3受体及其反向激动剂的作用特点

目前，已发现的组胺受体有H1、H2、H3及H4四种亚型。其中，组胺H3受体是一种突触前膜受体，在基底神经节、苍白球、海马和皮质高表达，在组胺能神经末梢通过负反馈调节组胺的合成与释放[1]。已有研究证明，组胺H3受体相关的许多信号通路都与长期突触可塑性、神经元细胞死亡和神经元迁移/神经保护有关[2-3]。增强内源性组胺释放可以增强认知能力，因此组胺H3受体的过度激活会导致内源性组胺释放减少，进而导致认知功能损害[4]。对于反向激动剂而言，其作用前提是受体本身具有固有活性，即在没有激动剂的情况下，受体能够自动活化，形成一定程度的基础反应[5]。受体构型有多种，可分为活性构型、非活性构型及其他构型，而反向激动剂只结合并稳定受体中的非活性构型，并且在构型的动态转化过程中，使活性构型逐渐向非活性构型转换，这使得受体最终失去活性，甚至向其反方向发挥作用。组胺H3受体的激活可以抑制组胺的释放，组胺H3受体反向激动剂则可通过拮抗组胺H3受体的固有活性，减少组胺H3受体对组胺释放的负性调节，甚至促进组胺释放，增强脑部组胺能神经元的活性，这不仅可以增强认知功能，还可以起到明显的促觉醒作用[6]。除此之外，组胺H3受体在组胺能神经末梢和其他神经末梢都有分布，并参与调节乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺等物质的释放，而这些物质在大脑皮层的释放均与促觉醒作用密切相关[7]。

2 哌托生特的药物化学特点

哌托生特于2016年通过欧洲药品评审局批准上市，用于治疗伴或不伴猝倒的成人发作性睡病，2019年美国首次批准其用于治疗成人发作性睡病导致的日间过度嗜睡[8-9]。哌托生特对组胺H3受体有高度亲和力，与H1、H2和H4受体几乎不结合[9]。它与组胺H3受体结合后，会使受体向非活性构型转化，拮抗其固有活性，产生与内源性激动剂相反的效应，使得组胺能神经元末梢递质释放增加[10]。

哌托生特的推荐口服剂量为每日17.8～35.6 mg，治疗大约8周时间可观察到明显疗效。在治疗过程中，最常见的副作用包括失眠、恶心和焦虑，还可能导致患者QT间隙延长。因此，在使用哌托生特治疗过程中应避免与抗心律失常药物、部分精神类药物和其他延长QT间隙的药物(如奎尼丁、胺碘酮、莫西沙星、齐拉西酮等)同时使用[11]。

哌托生特的血药峰浓度和药-时曲线下面积与给药剂量成正比，并于第7日达到稳定状态。哌托生特在体内达到最大血药浓度的中位时间为3.5(2～5)h，主要是通过CYP2D6、CYP3A4代谢，口腔清除率为43.9 L/h，肾脏清除率不到总清除率的2%。哌托生特的血浆半衰期为10～12 h，90%的药物通过尿液代谢出体外，少量通过粪便排出[11]。

一些特殊情况会对哌托生特的药代动力学产生影响。肝、肾功能受损会增加患者体内哌托生特的系统暴露量，对于中度肝、肾功能损伤患者，允许使用的最大剂量为每日17.8 mg，对于严重肝、肾功能损害的患者，不建议使用哌托生特治疗。CYP2D6的抑制剂(如帕罗西汀、奎尼丁、氟西汀、安非他酮等)将增加哌托生特在体内的最大血药浓度及系统暴露量，故在使用这种抑制剂的同时，哌托生特每日剂量不应超过17.8 mg。而CYP3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠等)将降低哌托生特在体内的最大血药浓度及系统暴露量，使用哌托生特治疗时剂量应较常规用量加倍，即每日35.6 mg。研究还表明，对于使用CYP3A4抑制剂(如胺碘酮、克拉霉素、阿瑞匹坦、西咪替丁等)的患者，不需要特殊调整哌托生特的使用剂量，因为哌托生特可能会诱导CYP3A4，使CYP3A4敏感型底物(如环孢霉素、咪达唑仑、激素避孕药等)的有效性降低，所以在应用哌托生特治疗期间，推荐采用非口服激素避孕药方式避孕，同时对其他CYP3A4敏感型药物进行疗效评估[12]。

3 常见促觉醒药物的滥用可能性及成瘾性对比

3.1 哌托生特

哌托生特可增加组胺的合成和释放，使得组胺在脑内的传递更加活跃[13]。在一些研究中，证明了大脑伏隔核中存在组胺H3受体，其可通过调节多巴胺的活性介导因奖赏效应而发生的药物滥用[14]。但在人类和动物实验中，均证明哌托生特的高度选择性使其避开了对伏隔核区域组胺受体的影响[13,15]。鉴于发作性睡病患者中本身可能存在药物滥用的情况(包括吸烟、酗酒以及毒品)，HUYTS等[16]设计了一系列实验证明了单独使用哌托生特不具有增强可卡因依赖性的效果，同时，也证明了组胺H3受体在可卡因依赖机制中作用不明显。同时有研究表明，因为大脑海马区有大量组胺H3受体分布，哌托生特甚至可以通过影响海马体的功能改善一些药物的成瘾性，如乙醇、阿片类药物[17]。而且截至目前，还未见明确与哌托生特药物滥用和成瘾性相关的案例报道。

3.2 苯丙胺

苯丙胺是一种神经系统兴奋剂，是最早用于治疗发作性睡病的药物。在海湾战争中，美军也将苯丙胺用于执行远程轰炸的飞行人员，利用的就是苯丙胺良好的兴奋和抗疲劳效果。它可以增加中枢多巴胺和去甲肾上腺素的活性，从而起到促醒作用[18]。在正电子发射计算机断层显像和单光子发射计算机断层显像上，明确观测到苯丙胺可增加多个脑区多巴胺和去甲肾上腺素的释放，其中包括背侧和腹侧纹状体、黑质以及皮质区域(包含伏隔核投射区域)，这是苯丙胺在治疗过程中导致药物成瘾的基础，因此，限制了苯丙胺在军事活动中的应用[19-21]。

3.3 莫达非尼

莫达非尼是现在治疗发作性睡病最常用的一种神经中枢兴奋剂，它可以阻断大脑中的多巴胺转运蛋白，增加多巴胺的含量[20]。莫达非尼的促觉醒作用主要由多巴胺D2受体介导；同时，莫达非尼还可以抑制腹外侧视前区促进睡眠的神经元去甲肾上腺素能终端对去甲肾上腺素的再摄取，这也是莫达非尼促觉醒的相关机制[22-23]。莫达非尼对多巴胺转运蛋白的阻断会发生在伏隔核区域，导致该区域多巴胺增加，所以理论上莫达非尼这一特点会增加其药物滥用的可能[22]。但在动物模型中，莫达非尼耐受性良好，仅增加了警戒任务的反应时间，而在个体中表现出非常低的滥用倾向[24-25]。莫达非尼良好的促醒抗疲劳效果和极低的不良反应发生率，使其成为各国空军飞行人员长航时飞行或昼夜节律紊乱时首选的抗疲劳药物之一。

综上所述，哌托生特在治疗发作性睡病中表现出极低的药物成瘾性。哌托生特对大脑组胺H3受体的高度选择性，使得该药的靶向区域避开了与成瘾直接相关的脑区(伏隔核)，因此哌托生特从药物作用机制层面具备了良好的药物耐受性。

4 哌托生特在特殊环境/条件下的应用潜能

4.1 军事环境

军人职业的特殊性使其经常面临睡眠缺失和疲劳等问题，并进一步影响其注意力、情绪以及工作效率，这会对军事训练和军事作业产生严重的负面影响。在一些调查研究中发现，我国歼击机飞行员以及陆军直升机飞行员疲劳程度较高[26-27]。疲劳不仅容易增加飞行员在飞行过程中的事故发生率，慢性疲劳还会导致飞行员出现抑郁、焦虑、偏执等心理问题的风险大幅度增加[27-28]。随着现代战争的发展，对于飞行员来说，长时间、高强度的军事训练在所难免，而其产生的疲劳感又容易使飞行人员作战能力下降。哌托生特作为一种促觉醒药物，除了能够维持作战人员的清醒时间外，还可能对认知功能起到积极作用[29-30]。同时大量研究表明，哌托生特的药物滥用可能性极低，基本不构成人体对药物的依赖性，相关人员只需在作战需要时使用哌托生特维持清醒作战能力，平时生活无需药物维持，这是哌托生特在军事作战中应用的理论基础[31-32]。

一项关于美军睡眠障碍的调查研究提出，美国军事飞行人员中阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的患病率达到25%，并且该数据还在不断增长[33]。OSAHS是一种常见的睡眠障碍，指在睡眠期间反复出现上气道完全或不完全塌陷，以呼吸暂停或低通气为特征的一种疾病，部分患者甚至会发生日间极度嗜睡[34]。该疾病会通过各种机制导致心血管系统、呼吸系统等全身多系统的慢性损害[34]。OSAHS不仅会影响军事从业人员的身体健康，还会使他们在执行军事任务过程中暴露于巨大的安全隐患之下。2009年，美国国家运输安全委员会证实，患有OSAHS的飞行员发生飞机事故的可能性是未患OSAHS飞行员的6倍，其数据库中34起OSAHS相关事故中有32起是致命的[35]。哌托生特因其良好的促觉醒作用以及安全性高的特点，在发生日间过度嗜睡的OSAHS中具有良好的应用潜能。在一项调查当中，共针对268例 OSAHS患者进行哌托生特与安慰剂治疗的对照试验，哌托生特显著减轻了OSAHS患者自我报告的日间嗜睡和疲劳的症状，甚至减轻了患者病情的严重程度，这对降低飞行事故的发生以及延长飞行员职业生涯起到了积极的作用[36]。

4.2 轮班/倒班

短期睡眠不足和长期睡眠不足在需要轮班/倒班的人群中很常见[37]。在一项调查研究中，运输机飞行员的睡眠质量明显低于普通成年人，且运输机飞行员的睡眠质量与疲劳状况存在显著的相关性，这大大增加了飞行人员在工作中出错和事故的发生率[38]。在一项实验研究中，研究人员发现，经历了急性睡眠剥夺(24 h)后的人群，即使经历一整晚的恢复性睡眠(10 h)，也会导致其空间工作记忆下降，若这部分人群本身存在长期睡眠不足，这种空间工作记忆下降会更加明显[39]。对于一些从事特殊职业的人群，如医生、护士、飞行员、消防员等，会经常面临轮班/倒班甚至执行紧急任务，为避免因睡眠不足导致的工作效率下降，哌托生特良好的抗疲劳效果可起到积极作用，同时哌托生特在体内达到最大血药浓度的中位时间仅为3.5 h，且血浆半衰期为10～12 h，这表明哌托生特的临时应用不仅起效快，而且几乎不会影响第2日的正常睡眠。

因此，哌托生特在特殊环境/条件下的应用具有巨大潜能，对于需要执行临时紧急任务(如军事作战、抗击疫情、救灾等)或倒班(如值夜班，调整时差等)的群体，哌托生特可能帮助其快速调整作息时间，使其最快投入工作或任务中。更为重要的是，由于哌托生特的药理学特点，对于军事飞行人员、航天员等特殊职业人员而言，哌托生特也必然会成为继莫达非尼之后的又一抗疲劳药物。但由于航空航天作业的特殊性，飞行人员和航天员在应用哌托生特之前，必须对其进行相应的安全性评价。

综上所述，哌托生特在未来的应用不会仅局限于成人发作性睡病的治疗。在增强认知能力方面，哌托生特展现出的潜能还有待更多的实验验证。哌托生特促觉醒、抗疲劳、药物滥用可能性低等药物化学特点使其在军事、航空航天以及其他特殊领域中具有巨大的应用潜能，这值得我们进一步探索。