针刺治疗轻度认知障碍的fMRI 研究进展

陈 娅，方继良，张东友

（1.湖北省武汉市中西医结合医院放射科，湖北 武汉 430022；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）被认为是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的临床前期阶段，主要表现为记忆力、注意力、语言及视空间等认知功能的轻度减退［1］。流行病学调查表明，尽管每年MCI 患者可能进展为AD 的比例高达30%，但经过10 年的随访研究发现超过50%的MCI患者不会发展为AD［2］。根据随访中MCI 是否进展为AD，可将其分为进展型MCI 与稳定型MCI。相对于稳定型MCI，进展型MCI 的脑功能网络呈不同程度的改变，然而至今这种改变的中枢机制仍未明确，需进一步研究。某些药物如胆碱酯酶抑制剂及谷氨酸受体拮抗剂等，已被证实可缓解MCI 患者的部分症状，但起效较慢且有一定不良反应。针灸因具有疗效好、不良反应小等优点，在MCI 的治疗中的作用已得到广泛认可［3-4］，尤其是对脑卒中后出现的MCI 效果显著，可有效缓解患者的认知损害和记忆减退，改善生活质量［5-6］。

fMRI 作为一种可在活体上探测脑活动和代谢功能的检测手段，具有较高的空间及时间分辨率的特点，在针刺研究中具有广阔的前景［7-8］。现阶段，通过fMRI 技术分析MCI 的发病机制与针刺的治疗机制已引起广泛关注［9］。越来越多的研究［10］证实MCI患者与正常老年人的脑结构及功能有明显差异，这些差异性的表现可能与认知、抽象思维和记忆功能的损害，亦或是人格、行为特征的改变有关［1，11］。本研究总结了近年来通过fMRI 技术探索针刺治疗MCI机制的研究进展。

1 针刺治疗MCI 的静息态fMRI 研究

静息态fMRI 作为一种无创、经济且无电离辐射损伤的技术手段，其主要利用活体静息状态下BOLD信号的低频波动来检测大脑的自发性神经活动［12］，并已广泛应用于探索脑结构与功能的研究中。在静息状态下，大脑存在许多自发性神经活动，主要位于大脑皮质及皮质下区域内，这些脑区可组成大脑的固有功能网络［13］。

1.1 针刺治疗MCI 的静息态fMRI 低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）研究作为成熟的数据驱动方法，ALFF 分析方法可在静息状态下反映出整个大脑自发性活动的强度［14］。儿童多动症、重型抑郁症、精神分裂症及AD 等疾病中均可发现ALFF 值的变化。Jia 等［12］的研究选择了太溪穴（KI3）作为真穴，KI3 是治疗记忆力受损最常用的穴位之一，位于内踝尖和跟腱之间，同时将KI3 正上方25 mm 处作为假穴对照。使用针灸针（0.25 mm×40 mm，苏州华东医疗器械有限公司生产）垂直插入双侧约20 mm，并先向右后向左旋转，频率2 Hz，持续60 s。fMRI 扫描时，针在穴位上。研究显示，与假穴针刺相比，针刺KI3 诱导MCI 患者不同大脑区域的ALFF 值发生改变，提示针刺对MCI 患者部分脑区的神经元活动影响显著，从而阐明了针刺不同穴位对大脑网络具有不同的调节作用。Zheng 等［15］用0.30 mm 的银针分别针刺14 例MCI 患者和14 例健康对照者的4 个穴位（左右脚背太冲穴和左右手背合谷穴）3 min，刺激完成后，行6 min 的静息态fMRI扫描，采集ALFF 数据。结果显示，与健康对照组相比，针刺前MCI 患者右侧额上回、左侧中央后回、膝下扣带回皮质、右侧中扣带回皮质、右侧额下回、右侧海马和右侧颞下回的ALFF 值发生显著变化；以这些大脑区域作为种子点进行功能连接分析，结果表明与针刺前相比，针刺后MCI 患者的中央前回与海马之间的功能连接增强。目前的研究阐明针刺疗法可调节MCI 患者内部脑网络及与之相关的认知大脑区域间的功能连接，加深了临床医师对针刺治疗MCI 的潜在机制的认识。

研究显示，腧穴的特异性表现在生理状态下，针刺相关腧穴能有效激发其特定脑区的活动［16］。百会穴是改善血流状态的常用腧穴之一，对脑卒中后认知障碍患者的大脑皮质中枢生物电活动有良好的调节作用。Wen 等［17］利用电针刺激MCI 患鼠的百会穴和神听穴连续14 d 发现，该方法可降低其听觉皮质、扣带回、背侧丘脑外侧核群、海马、运动皮质、前缘皮质的ALFF 值，这些脑区多与学习记忆相关，同时参与高级认知任务的执行；结果表明，电针刺激百会穴和神听穴后对上述认知相关的脑区形成保护作用，从而改善患鼠的认知损害，为针刺可提高记忆、改善认知的中枢机制提供了依据。

1.2 针刺治疗MCI 的静息态fMRI 局部一致性（regional homogeneity，ReHo）研究 多项临床研究均证实，针刺可改变相关脑区的ReHo 值来改善MCI患者的认知程度。Liu 等［18］采用静息态fMRI 的ReHo研究方法发现，与健康对照组相比，MCI 患者的中央前回、额上回和岛叶中ReHo 值明显升高，而颞中回、海马旁和扣带回皮质中ReHo 值降低。针刺KI3 2 min（顺时针和逆时针旋转各1 min，60 次/min）后，MCI 患者的海马旁和后扣带皮质的ReHo 值趋于正常，提示这些脑区间内稳态的改变可能与MCI 的致病机制相关。随着针刺疗法在治疗MCI 方面的发展，电针刺激亦逐渐成为针刺治疗MCI 的有效途径之一。Li 等［19］采用静息态fMRI 方法分析对比MCI患者与正常老年人的大脑自发性脑神经活动的ReHo差异，发现与正常老年人比较，MCI 患者丘脑和运动皮质的ReHo 值明显升高；默认模式网络（default mode network，DMN）、视觉区域和脑岛被针刺激活，前额叶皮质在针刺后的ReHo 值显著降低。表明静息态下连接小脑-丘脑-皮质回路的小脑、丘脑和运动皮质的异常改变可能与MCI 认知调节功能受损相关；针灸治疗12 周后，可有效减轻MCI 认知损害程度；也反映出认知脑区（DMN、视觉区域、脑岛和前额叶皮质）内的神经活动与小脑-丘脑-皮质回路的调节可能有助于增强患者记忆力和改善其日常生活活动。

1.3 针刺治疗MCI 的静息态fMRI 独立成分分析（independent component analysis，ICA）研究 MCI 患者在记忆力、注意力、语言及视空间等方面的认知功能均存在不同程度的降低。针刺疗法可调控MCI患者的认知水平。运用ICA 分析方法研究显示右侧额顶叶网络被视为与认知功能密切相关的核心脑网络，可维持记忆并参与认知信息的处理［20］。DMN是一种与意识水平密切相关的大脑网络。Chen 等［21］运用多变量格兰杰因果分析2 组被试者（14 例MCI患者与18 例健康人）的静息态fMRI 数据，以观察DMN 中的内部连接性。结果表明，针灸刺激KI3 2 min 后，MCI 患者的背外侧前额叶皮质和海马体之间的DMN 功能连接明显降低，甚至可能降至正常老年人水平。然而，DMN 内某些ROI（如左侧扣带回皮质与右侧额顶叶）间的功能连接性也有所升高，表明DMN 的内部改变能用于监测MCI 的疗效评估，从而挖掘针刺疗法治疗MCI 的潜在机制。楔前叶被视为顶叶的重要组成部分，主要位于大脑半球内侧，与情景记忆、自我意识处理及自我参照性思维等多种高级认知功能相关。Shan 等［22］招募了21 例AD 患者、14 例MCI 患者和14 例健康对照者，将AD 和MCI 患者随机分为真穴组（14 例AD 和8 例MCI）和假穴组（7 例AD 和6 例MCI）；采用了16 min 的 单块试验设计来获取功能性MRI 图像，并利用静息态fMRI 的ICA 分析平衡针针刺治疗效果，用以评估MCI 患者的认知功能与脑功能改变的关系；结果发现，与健康对照组相比，MCI 患者基底神经节和小脑间的功能连接性减弱，针刺治疗2 min 后，功能连接性明显增强，可能与神经元的负激活息息相关。证实了MCI 与右侧楔前叶网络异常的功能连接性显著相关，针刺疗法能通过提高其神经元的特性来进行自我代偿反应，从而为针刺治疗MCI 提供了崭新的方向。既往研究表明，电针刺激疗法能有效改善血液循环、抵抗缺血性脑损伤及维持神经元细胞的电生理活性［23］。Zhong 等［23］将ICA 和多变量格兰杰因果关系分析相结合，以认知相关穴位KI3 作为对照，探讨了神听穴的针刺后静息状态网络内部和之间的因果相互作用，强调了针刺对于脑卒中后MCI 的治疗作用。顺时和逆时针手动旋转平衡针刺激神听穴1 min 后，听觉网络内的颞上回和前脑岛出现了最大强度的持续双向连接；随着时间的推移，听觉网络与其他网络之间的相互作用变得更加复杂。

1.4 针刺治疗MCI 患者静息态fMRI 功能连接研究大量研究证实，静息态fMRI 的功能连接性为研究复杂大脑功能网络的重要工具之一［24］。MCI 涉及一系列与认知相关的结构与功能性的脑网络改变［25-26］。

功能连接网络的异常往往影响大脑整合信息过程，这与MCI 的发病机制有关。功能连接的变化主要分布在右额顶叶网络、DMN、感觉运动网络、中脑导水管灰质网络等［25］。Feng 等［27］采用2 种不同施针方式（深针和浅针），针刺KI3 以探究针灸对MCI 患者整个大脑功能连接的影响表现；研究发现，与正常老年人相比，MCI 患者颞区（海马、丘脑、梭状回）在静息状态下表现出异常的功能连接；此外，MCI 患者在电针刺激后静息大脑中与记忆相关大脑区域的功能连接增强；与浅针组相比，深针组条件与时间区域相关的相关性显著增加。针刺后记忆相关大脑区域的相关性增强可能与针灸治疗MCI 有关。Tan 等［4］将32 例遗忘型MCI 患者随机分为2 组，分别接受调神益智穴（四神从、印堂、内关、太溪、凤龙和太冲）和相关假穴位针刺治疗，连续针刺4 周，每周5 次；静息态fMRI 结果显示，针刺调神益智穴后，脑岛、背外侧前额叶皮质、海马、丘脑、顶下小叶、前扣带回等认知相关区域之间的功能连接增强；岛叶、背外侧前额叶皮质和海马体作为大脑中枢，调神益智组的MCI患者在针刺后的认知损害有所改善；在假穴位针刺组中，大脑区域之间的联系是分散的，治疗后认知功能无显著差异；证实了针刺调神益智穴能通过增强认知相关区域之间的功能连接来调节大脑网络，从而揭示MCI 潜在的认知功能中枢作用机制。

2 针刺治疗MCI 的任务态fMRI 研究

任务态fMRI 是指先设计某种任务模式，如在一段时间内活动舌头、手指等，然后在此时间内连续采集其脑fMRI 图像，以观察大脑在进行某项试验任务时脑功能激活区的改变。在针刺治疗MCI 的机制研究中，为了阐明MCI 的病理生理学机制与针刺的疗效评估，通常采用基于任务态fMRI 观察针刺某一穴位引起的大脑激活区反应的变化［3］。Ghafoor 等［28］基于任务态fMRI 技术从12 例MCI 患者及12 例正常对照的前额叶皮质中获取工作记忆任务进行fMRI扫描。研究表明，与正常对照组相比，针刺治疗前MCI 患者记忆相关网络的大脑区域，如左侧海马、右侧丘脑及双侧杏仁核的功能连接性降低；针刺治疗后，左侧基底节、双侧前额叶皮质及右侧颞叶间的功能连接性均呈任务负激活状态，表现为不同程度的升高。提示针刺疗法可使记忆相关的大脑区域功能连接性升高，这些脑区主要分布于认知传导通路与运动辅助皮质，被证实参与了学习记忆的过程，这或许与MCI 的病理生理学机制有关。

综上所述，越来越多文献证实，MCI 患者具有不同程度的脑结构及功能的改变，fMRI 有望成为诊断MCI 的影像学手段。针刺疗法是治疗MCI 的重要方法，fMRI 技术可反映针刺疗法对脑功能具有显著的调节作用［29］，并揭示针灸治疗MCI 的中枢机制，能够为针刺治疗MCI 的疗效评价提供一定客观依据。然而现阶段的研究仍存在一定的局限性，如fMRI 分析方法较多，仅凭借一种方法不能客观评价全脑的功能，需多种方法综合运用；另外，研究样本量均较小且研究切入点也有所差异，这些因素均可能会影响研究结果的准确性。因此，今后的研究中应进一步完善，从而得出更可靠的结论。