针灸治疗原发性痛经脑机制的fMRI 研究进展

韩 瑞，周海燕，张东友，方继良

（1.湖北中医药大学附属中西医结合医院放射科，湖北 武汉 430022；2.新疆维吾尔自治区博乐市中西医结合医院放射科，新疆 博乐 833400；3.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

原发性痛经（primary dysmenorrhea，PD）是常见的妇科疾病，是指女性在月经期出现不明原因的疼痛，这种疼痛通常不伴盆腔、生殖器等器质性病变，从排卵期开始起即可发病［1-3］。其病理学机制可能是月经周期早期前列腺素的分泌使子宫收缩，一般可持续数分钟，导致子宫缺血，从而引起疼痛，但目前研究发现这种疼痛是多因素造成的［4-5］。痛经发病率国内外报道不一（41%～97%）［3］。1/3～1/2 的痛经患者表现为中、重度症状，典型症状为月经前后下腹部绞痛，有时也可见于腰部、大腿，可持续2～3 d，伴腹泻、恶心、乏力、头昏等，影响患者生活质量［2-4，6-7］。目前，PD 的西医治疗主要采用非甾体抗炎药和口服避孕药，但长期使用会产生胃肠道等不良反应；中草药被认为是治疗PD 的可行性选择之一，在我国及东南亚国家应用较广，且近年来在世界范围内使用也越来越多，其疗效显著，但多为口服，治疗周期较长，患者依从性较差［8-13］。

近年来，针灸治疗PD 疗效确切，止痛效果显著，且无不良反应，是目前PD 常规的治疗手段之一。针刺可调理冲任、减轻疼痛、温经通络，灸法通过艾火的热力渗透肌肤，祛湿逐寒，行气活血，温经止痛，促进机体新陈代谢等［14-18］。针灸治疗PD 中枢镇痛的脑机制目前尚不明确。fMRI 是一种可活体研究脑功能的成像方法，能够对脑功能进行可视化显示，具有无创性，且时间及空间分辨力均较高，近年来在探寻针灸作用机制方面取得了令人瞩目的成就。笔者对针灸治疗PD 脑机制的fMRI 研究进展进行梳理，综述如下。

1 PD 患者中枢发病机制的fMRI 研究现状

研究发现，PD 患者的大脑结构及功能存在异常［19］。使用DTI 研究发现，较之健康对照组，PD 患者白质纤维束的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity，MD）、相对各向异性（relative anisotropy，RA）值在胼胝体区、内外囊、放射冠矢状层、扣带束、上纵束存在异常。由于白质在大脑各区域交流中起重要作用，其微结构异常可能导致PD 患者在疼痛调节和感觉信息方面存在异常，从而出现相关的临床症状，但目前对白质微结构异常和PD 确切的关系还不明确，需进一步研究［20-21］。PD 患者除白质微结构存在异常外，由于长期疼痛刺激，其灰质结构、功能，以及部分脑区的皮质体积也存在异常。研究发现，PD 患者右内侧前额叶和丘脑灰质体积与痛经严重程度呈负相关，右侧楔前叶、右侧前/背侧后扣带、双侧内侧眶回、右侧颞上中下回、额上回、脑岛的灰质体积与病程呈正相关［22-24］。灰质结构的改变，也会引起部分功能的改变，目前对PD患者fMRI 研究主要采用的方法为局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、脑网络等。通过使用静息态fMRI 研究发现，PD 患者前额叶、眶回、初级感觉区、脑岛等区域ReHo 值存在异常，其痛经严重程度与中脑的ReHo 值、左侧背内侧前额叶的低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）值呈正相关，与内侧前额叶、前扣带回的ReHo 值呈负相关［25-26］。在功能连接方面，研究发现PD 患者的感觉运动相关脑区（SⅠ/SⅡ、初级运动区、辅助运动区）、默认缺省网络（内侧额叶皮质、后扣带、楔叶、顶内沟）、注意力网络（脑岛和前扣带）及疼痛下行抑制通路等存在异常［22，25，27-28］。Wei 等［28］研究认为，经期中脑导水管周围灰质的SⅠ/初级运动区、腹外侧前额叶、后扣带的超连通性反映了PD 患者的疼痛本质。值得注意的是，对于PD 患者存在哪些脑区功能异常，目前的研究并未得出一致结论，这可能与研究方法、受试者个体、病情程度，以及其他因素如情绪、性激素水平等有关。

2 fMRI 在针灸治疗PD 脑机制研究中的应用

目前针灸治疗PD 脑机制的fMRI 研究主要集中在对针刺和艾灸特定穴位的研究，以针刺偏多。主要涉及的fMRI 为基于静息态BOLD-fMRI，其运用ALFF、ReHo 值、脑功能链接网分析针灸后脑区的变化。也有部分研究使用动脉自旋标记MRI（arterial spin labeling-magnetic resonance imaging，ASL-MRI）探索针灸治疗PD 后颅脑相关区域血流量变化。

2.1 针刺治疗PD 脑机制的研究

2.1.1 ALFF 分析方法在针刺PD 脑机制研究中的应用 有研究对PD 患者行针刺三阴交治疗，以针刺非穴位为对照，采用BOLD-fMRI 提取构建针刺三阴交和非穴位对应的脑功能响应特征，探索针刺治疗PD的脑机制，认为在针刺三阴交治疗PD 过程中，针刺激活脑内的痛觉调节系统，如丘脑、前额叶、眶额皮质，同时也激活了与情感、疼痛感觉认知相关的边缘系统，如前扣带回、海马、脑岛、颞叶等。其镇痛效果可能是通过多个功能脑区相互作用而实现。而非穴刺激激活了痛觉及情感脑区，如楔前叶、眶额中回、尾状核，说明非穴刺激起到了安慰效应［29］。但此研究样本量小，仅12 例，且仅使用了ALFF 分析法对静息态数据进行分析，未分析功能连接及负责网络等，因此无法对PD 患者针刺后脑功能网络特性进行探讨。苏程果等［30］采用ALFF 分析方法研究认为，针刺三阴交和地机穴可明显缓解患者疼痛，针刺后主要激活患者脑内的痛觉调节系统，如脑干、豆状核、丘脑等，同时激活脑内痛觉相关的边缘系统，如扣带回、岛叶、海马等，认为疼痛缓解是多个脑功能区相互作用的结果。另一项使用ALFF 分析方法基于静息态MRI 探索针刺三阴交和非穴治疗PD 的中枢机制研究，认为针刺三阴交能激活前额叶、中央后回、丘脑等多个与痛觉调节相关的脑区，同时还激活了前扣带回、脑岛等与痛感觉、情感和认知相关的边缘系统，认为针刺三阴交治疗PD 的脑机制可能是激活了多个与疼痛相关的脑区，通过协同整合而达到镇痛效果［31］。

2.1.2 ReHo 值分析法在针刺PD 脑机制研究中的应用 有学者采用BOLD-fMRI 研究发现，针刺三阴交后PD 患者前后带回、前额叶皮质及丘脑的ReHo 值增高，认为这些脑区功能活动的改变可能是针刺三阴交治疗PD 的主要中枢机制，针刺非经非穴组颞叶、中央后回的ReHo 值增高，认为可能参与了非经非穴治疗PD 的中枢机制，但此研究样本量较小，仅16 例，且使用的分析手段相对单一［32］。

2.1.3 针刺PD 脑功能连接网的影响 田津［33］采用BOLD 探讨针刺治疗PD 对脑功能连接网的影响，以中脑导水管周围灰质为种子点，研究认为针刺三阴交、关元可明显改善PD 患者疼痛程度及睡眠情况，但对焦虑抑郁情绪改善不明显。针刺可引起中脑导水管周围灰质与前额叶皮质、边缘系统、楔前叶、脑岛和小脑的功能连接网络改变，其中中脑导水管周围灰质与边缘系统和楔前叶脑功能连接网络的增高可能是针刺治疗PD 起效的主要中枢机制，同时中脑导水管周围灰质与杏仁核/海马功能连接的增强可能与针刺改善PD 疼痛总发作时间有关，中脑导水管周围灰质与前脑岛功能连接的增强可能与针刺改善PD 疼痛程度有关。此研究也有一定局限性，未纳入健康受试者，采用分析技术单一，结果的可重复性有待进一步验证。余思奕［34］基于静息态fMRI 技术比较不同频段下针刺三阴交与非穴针刺治疗对PD 功能连接密度改变的差异；研究认为PD 患者存在脑功能连接密度的改变，初级感觉运动网络、外侧控制网络降低，而默认网络、内侧控制网络及海马网络升高，且PD 患者的脑功能异常活动的频率与临床症状存在相关。

2.1.4 针刺PD 脑机制的ASL-MRI 研究 申治富［35］采用ASL-MRI 观察针刺关元穴和三阴交穴治疗PD的中枢-靶器官联动相应特征，研究发现，针刺后PD 患者在左侧顶下缘角回、顶上回、中央后回、额中回等脑区的脑血流量（cerebral blood flow，CBF）明显升高，而右侧颞上回、颞中回、颞极，左侧前扣带回、眶部额中回、海马、海马旁回等脑区CBF 明显下降，且这些脑区的改变与靶器官（子宫）CBF 的异常改变具有显著的相关性，说明针刺治疗PD 可联动性地调节中枢和靶器官的CBF，但针刺后中枢脑区和靶器官血流改变是否存在因果关系需进一步论证。杨娅［36］使用ASL-MRI 观察针刺后PD 患者颅脑静息态CBF 变化，与对照组比较，针刺三阴交、关元可减轻患者疼痛和伴随症状的程度，前额叶皮质、中央后回、颞叶皮质等区域的CBF 改变可能与PD 发病的脑机制相关，针刺治疗PD 调节前额叶皮质、颞叶皮质、边缘系统等区域的CBF 可能是针刺治疗PD 起效的中枢机制。而另一项使用ASL-MRI 分析针刺三阴交、关元穴对治疗PD 患者疗效差异的中枢机制研究认为，左侧丘脑、颞叶和右侧缘上回从痛觉、情绪及睡眠3 个方面对“有效”患者进行调节，楔前叶、双侧额中回、左侧眶部额中回、左侧顶下缘角回及左侧角回从情绪反应方面对“无效”患者进行调节，提示治疗后不同脑区的CBF 差异性变化是验证针刺治疗PD 疗效差异的脑机制［37］。这与杨娅［36］的研究部分重叠。

2.2 艾灸治疗PD 脑机制的研究 艾灸治疗原发性PD 疗效确切，但其中枢镇痛机制目前尚不明确。宋云娥等［38］对20 例PD 患者在艾灸关元穴5 min 后行静息态fMRI 扫描，采用ALFF 算法行数据处理研究PD 患者脑功能活动，发现艾灸后右侧扣带回、左侧岛叶、左侧楔前叶、右侧中央后回、左侧钩回、左侧颞上回、颞中回、左侧中央前回、左侧额中回、右侧额下回ALFF 信号显著增强，而左侧枕叶、右侧额上回、左侧额内侧回、右侧小脑后叶山坡、右侧颞上回脑区出现显著抑制，说明艾灸关元穴可引起上述多个与疼痛相关脑区的功能变化，从而有效缓解PD 患者的疼痛症状；但此研究仅为探索性初步研究，未设置对照组，且在艾灸后5 min 是否产生明显疗效及是否能产生脑区的激活并无客观佐证。张冰月［39］使用BOLD-fMRI 及ASL-MRI 技术研究PD 患者艾灸干预3 个月后的中枢动态改变，选取关元穴，对比艾灸组（12 例）和安慰艾灸组（12 例）认为，艾灸关元穴具有一定的长效镇痛效果，并可引起PD 患者多个与疼痛相关脑区的ReHo 值及CBF 发生改变，这些脑区可能是艾灸治疗PD 发挥镇痛作用的主要靶点，安慰艾灸组则无此疗效。该研究的不足之处是样本量小，穴位单一，fMRI 分析方法相对单一。谢丁一等［40］运用静息态fMRI 技术，观察60 例PD 患者经艾灸热敏态关元穴后脑功能连接网络的变化，研究认为热敏灸感的出现可能与增强左侧脑干-左侧小脑的联系，同时抑制左大脑-脑白质区-岛叶-额叶的功能连接，间接影响其他边缘系统相关脑区的功能有关。

3 小结与展望

针灸治疗PD 脑机制的fMRI 研究已取得初步成果，虽方法各异，但多数研究结果得到了某些一致性的结论，如针灸可引起PD 患者不同脑区或脑网络的激活，通过协同整合作用达到镇痛效果。存在的问题：①穴位选取单一且不统一，主要集中在三阴交、关元穴、地机穴，应用组合穴位（2 个）也仅见于个别文献报道。②fMRI 分析方法较单一，且各研究均未对结果的可重复性进行评价。③各研究的样本量小，设计方案、针灸方法、MRI 设备、研究过程中的质量控制均对结果的解读存在影响。

总之，统一临床针灸治疗PD 的取穴方式，从大样本出发，运用多种fMRI 分析方法，加强质量控制并科学地对数据进行全面解读，同时纳入可重复性研究方案，并加入针刺治疗疗程、各种实验室相关指标及临床各种量表，从结构、功能、网络、临床等多维度交叉验证针灸治疗PD 的脑机制，将是针灸治疗PD 脑机制的fMRI 研究发展方向。