糖尿病与肺结核共病的临床研究进展

董航 杜映荣

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是当前占主导地位的常见慢性疾病之一，分为4类：1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)和其他特殊类型糖尿病，临床上以T2DM居多。世界卫生组织报告称1980年至2014年全球DM患者从1.08亿例增加到4.22亿例，2019年有4.63亿成年人被确诊为DM，约有150万例死于DM[1]。结核病(tuberculosis，TB)是一类极具破坏性的传染性疾病，发病率高，严重影响人类健康。TB分为肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)和肺外结核(extrapulmonary tuberculosis)，前者占85%[2]。据统计，截至2020年全球估算有990万例TB患者，相当于每100 000人中有127例，HIV阴性人群中约130万例死于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染，HIV阳性人群中则达214 000例，同比去年均有所上升[3]。

在DM和PTB日益趋同的流行背景下，阐明二者在流行状况、影响因素、易感性的机制、临床特点、筛查与诊断、临床治疗以及预防管理策略方面的特点，能够为全球公共卫生事业贡献力量。

一、 DM-PTB的流行状况

DM人群中PTB的患病率是正常人群的2～3倍[4]，DM可能会增加TB的患病风险，其中DM使PTB的患病风险增加3.11倍，使结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)增加1.18倍[5]。一项基于13个TB高负担国家建立的数学模型研究统计，若DM患病率进一步增加，到2035年PTB的发病率将增加7.8%[6]。在一项系统评价中发现PTB患者中DM的全球总体患病率中位数(四分位数)为16%(9.0%，25.3%)，而DM患者中PTB的全球总体患病率中位数(四分位数)为4.1%(1.8%，6.2%)[7]。从流行病学的角度可以看出DM与PTB有着密切的关系，有研究指出DM是PTB的重要危险因素之一[8]。此外，DM常因严重的临床感染症状而被确诊，有研究发现DM是LTBI转化为活动性TB的危险因素。在高TB负担的国家，通过对TB高发地区患有DM/DM前期和无DM的难民对比发现，前者更容易发生LTBI[9]。

目前研究普遍认为DM会增加PTB的患病风险，但由于研究的局限，很多尚无法确定DM的发病早于PTB，因此PTB也有可能增加DM的可能性[10]。为进一步探究DM与PTB的关系，需要临床医生和流行病学专家加强两病筛查及随访的队列研究，以期获得更前沿、更准确的研究结果。

DM-PTB不仅严重威胁人类健康，还为全球卫生经济支出带来巨大挑战。DM-PTB患者在疗程延长或中断后，更容易产生耐药和耐多药结核病(MDR-TB)；另一方面，PTB也会加重DM病情。DM-PTB的流行病学分析能够为临床治疗提供更加翔实的专业数据，可能对降低DM-PTB的患病率具有一定作用。

二、 DM-PTB的影响因素

青岛大学的一项关于T2DM并发活动性PTB的特征及危险因素研究得出，吸烟、肥胖导致的习惯性打鼾、多种原因导致的淋巴细胞减少症和TB患者接触史是DM-PTB发病的独立危险因素[11]。研究表明，DM确诊早于PTB的患者多数是高龄、女性和肥胖者，高龄在DM继发PTB的发病中发挥着重要作用，可能作为独立危险因素存在。此外，妊娠期、内分泌紊乱、不良的生活习惯等都是DM-PTB的高危因素，若中断治疗或不规范的降糖治疗则可能会使DM-PTB病情加重[12]。在这项研究中也显示，体质量指数较低、不规律服用降糖药物的DM患者更容易罹患PTB[12]。

在T2DM患者中，较高的教育水平(学士/硕士/博士)与较低的LTBI发生率存在关联[13]。一项针对18岁以上成年人的横断面研究发现，从教育水平和LTBI之间的多元logistic回归中观察到两者的显著相关关系，学历越高(硕士及博士)的人群LTBI发生率越低。有吸烟史的患者本身就存在患肺部疾病的风险，当在DM的影响下可进一步增加继发性PTB发生的概率。相关研究也显示，吸烟、饮酒及营养不良等行为与DM风险增加显著相关。经常熬夜、食物中镁和锰摄入不足可能与中老年人患DM-PTB的风险增加存在关联。在病程超过5年的T2DM患者中，睡眠质量差与PTB的高风险有关[14]。在董春江[15]的病例对照研究证实，饮食及行为习惯和中老年人群发生DM-PTB存在明显相关关系，其中蔬菜食用频率高、薯类食用频率高和食用量大可能与中老年DM-PTB的风险降低存在关联(蔬菜食用频率高、薯类食用频率高和食用量大是中老年DM-PTB的保护因素)。此外，血糖控制不佳是DM-PTB中经常被提到的一个非常重要的影响因素[11]。

有关DM-PTB的影响因素研究还有较多报道，但未见主要影响因素的定论。进一步开展大数据分析，进行流行病学调查研究，对于评估两种疾病潜在干预措施的有效性，以及制定更具针对性的预防策略至关重要。

三、 DM-PTB易感性的机制

目前DM患者对PTB易感性的机制尚不清楚，但结合现有的研究认为DM患者对PTB的易感性增强可能归因于以下几个因素。

(一)生物代谢的改变

DM患者中蛋白质代谢失调，血清白蛋白减少，患者处于营养不良状态，不利于组织修复，加重了疾病的严重程度。原因如下：(1)DM引起的糖代谢紊乱除了会导致高血糖和胰岛素抵抗，还有利于MTB生长繁殖[16]；(2)DM导致肝脏受损，转化维生素A功能下降，致使呼吸道黏膜上皮完整性受损，防御功能下降，为MTB感染提供有利条件；(3)血糖升高引起组织内糖含量增高，可形成酸性环境破坏组织的抵抗力，影响抗体形成，使免疫功能下降，干扰机体对病原菌的清除；(4)DM患者甘油代谢产物增多，可为MTB提供主要碳源，有利于MTB生长。

(二)免疫应答失调

DM患者的免疫反应受损促进了MTB的原发感染或LTBI的重新激活。在固有免疫方面，有研究发现T2DM患者中单核细胞存在CR和FcγR介导吞噬作用的功能缺陷，改变了与MTB的相互作用[17]。还有研究指出，高血糖会降低中性粒细胞的趋化功能，甚至通过晚期糖基化终末产物 (RAGE) 受体的表达阻碍中性粒细胞迁移，降低中性粒细胞的杀菌活性[18]。在适应性免疫方面，Kumar等[19]发现DM改变了PTB患者中CD4+T细胞对抗原的免疫反应，以IL-10和TGF-β介导的Th1、Th2和Th17细胞低比率为特征，为MTB提供了感染的可能。另外，有研究指出IL-10的抗炎效应可帮助MTB在吞噬细胞内存活，促进MTB生长，加重DM-PTB患者感染症状[20]。

四、DM-PTB的临床特点

DM患病率的升高会促进TB的发生，尤其是PTB的发生。一方面，DM的病程周期较长，若血糖水平控制不理想则可能会引发相关并发症，而继发性PTB即为其中一项。DM会影响PTB临床结局，包括痰培养转阴、治疗失败、耐药发生、复发和死亡。二者共病会延迟MTB的清除，导致PTB临床治疗的延长、失败和复发，严重影响患者的预后。研究还表明，DM患者更容易产生耐药和多耐药PTB，当PTB出现“耐药”的情况，是对TB患者的最大威胁[21]。另一方面，PTB也会加重糖代谢紊乱，抗结核药物(利福平、吡嗪酰胺等)的使用也在不同程度上影响患者的血糖水平，增加血糖控制的负担，可能造成难治性DM,由此形成DM和PTB的恶性循环[22]。一项中国DM-PTB的临床观察性研究显示，DM-PTB组肺叶分布和空洞中央阴影征的发生率明显高于非DM-PTB组，并且大多数患者表现出疲劳、体质量减轻和轻度贫血的临床表现[23]。一般情况下PTB的病灶位于肺的上后段：第Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ和Ⅹ肺段，而DM-PTB病变可累及Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ肺段[24]。DM-PTB患者在CT影像中常表现为双侧肺部受累、所有肺叶受累和淋巴结肿大[25]。DM-PTB患者具有临床症状不典型、更易形成空洞、痰菌阳性率更高、影像学表现不典型等临床特点[26]。

五、DM-PTB的筛查与诊断

为有效控制DM-PTB带来的双重公共卫生负担，不断完善和优化DM-PTB双向筛查(双向筛查即为“在TB患者中进行DM的筛查”与“在DM患者中筛查TB”)手段尤为重要。有研究指出，在PTB患者中进行DM的早期筛查能改善预后和降低病亡率。DM的诊断通常基于“多尿、烦渴、不明原因的体质量减轻”临床症状，结合对空腹血糖、口服葡萄糖耐量或糖化血红蛋白(HbA1c)的测量。然而，活动性PTB症状与DM症状的重叠性加大了在PTB患者中筛查DM的难度，在一项新诊断TB的患者中进行DM筛查的多中心临床研究，发现随机血糖和即时 HbA1c 的两步组合实现了>90%的敏感度和特异度，且具有较好的可行性和经济成本[27]。此外，Jeon 等[28]研究显示PTB患者中DM的诊断性筛查应在TB治疗有效后进行，否则可能增加误诊率。

PTB的诊断相对困难，临床上主要检测方法包括：结核菌素皮肤试验(TST)、γ-干扰素释放试验(TB-IGRA或T-SPOT.TB)、痰抗酸杆菌涂片、结核DNA检测、痰分枝杆菌培养、核酸扩增(NAA)检测、胸部影像学检查等，而分枝杆菌培养是确诊的唯一绝对方法[29]。在DM患者中筛检MTB感染者有利于传染病的防治，因此在有咳嗽2～3周以上、发热、盗汗或不明原因体质量减轻等TB症状的DM患者中，应进行PTB筛查。有研究证实胸部CT扫描可能有助于DM患者中PTB的及时诊断和治疗评价[30]。Xia等[31]发现在T2DM与PTB共病的患者中HbAlc可反映病情的严重程度和治疗反应，而胸部CT表现与HbAlc水平密切相关，通过这两项检查能在一定程度上帮助临床医生调整治疗方案。2013年世界卫生组织建议将GeneXpert MTB/RIF(简称“Xpert”)检测作为TB的初始诊断检测[4]。而将Xpert检测运用于DM患者中PTB的排查手段，是否能获益，有待进一步研究。

六、DM-PTB的临床治疗策略

DM-PTB患者的抗结核治疗方案与单纯PTB患者类似，以一线抗结核药物为主，加上血糖控制药物进行联合治疗，但在某些药物选择方面还要根据临床症状进一步思考和优化，以期达到最佳的治疗效果。

(一)DM-PTB的抗结核治疗选择

目前的用药指南中没有针对DM-PTB共病提出单独的治疗方案，DM-PTB患者的抗结核治疗首选一线四联抗结核治疗(2H-R-Z-E/4H-R)，结合药物敏感性试验，根据治疗效果调整治疗时间和方案。有研究指出DM-PTB的患者较非DM-PTB患者具有更高的MTB负荷，研究者们提出应调整抗结核药物的剂量和治疗周期，确保治疗期间患者的异烟肼和利福平有足够的血药浓度，对于DM-PTB治疗的成功尤为重要[32]。较高的异烟肼和利福平暴露与 DM-PTB患者的培养转化时间较短相关，而DM-PTB患者往往因具有较高的体质量和对异烟肼吸收慢的特点，从而导致异烟肼浓度较低[33]。中国台湾的一项大型回顾性队列研究发现，延长DM-PTB治疗周期，能有效降低复发率[34]。

(二)DM-PTB的降血糖治疗选择

单从DM治疗的角度来看，目前可供选择的治疗药物包括：双胍、磺酰脲衍生物、胰岛素、噻唑烷二酮类 (TZD)、DPP-4 抑制剂、SGLT2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂，而前三类往往具有更多的临床适用性。DM-PTB患者的血糖控制，可以选用二甲双胍单药治疗，二甲双胍在患者抗结核治疗过程中具有保护作用，可能是通过改变CD8+T 细胞的代谢状态增强MTB的杀菌功效、调节宿主对MTB的固有应答和增加β-防御素进而降低巨噬细胞和肺上皮细胞中的MTB负荷实现的[34-36]，并且二甲双胍能对DM-PTB患者的健康相关生活质量 (HRQOL) 产生积极影响[37]。而当存在二甲双胍不耐受、无效或禁忌证时，磺酰脲衍生物(格列齐特、格列本脲、格列美脲和格列吡嗪)可作为二甲双胍的“补充剂”或“替补剂”。对于HbAlc>10%或血糖>18 mmol/L的患者，则倾向于优先选择胰岛素控制血糖。在需要胰岛素控制血糖的DM-PTB患者中，联合二甲双胍或者磺酰脲衍生物能否获益有待进一步研究探讨。总之，参考《结核病与糖尿病共病的治疗管理专家共识》[38]，结合患者临床实际情况，坚持“两病兼顾、两病监管”原则，将DM-PTB患者的血糖尽量控制在理想范围，也有助于PTB的控制。

(三)耐药DM-PTB的治疗选择

由于DM-PTB患者本身对治疗反应欠佳，为耐药的发生提供了可能。有研究指出，DM-PTB患者MDR-TB发生的风险增加了2.1～8.8倍[39]，耐药的发生使DM-PTB的治疗愈发困难。有研究表明，含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病(multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis，MDR/XDR-TB)在中国和德国等多中心队列研究中被证实是安全有效的[40-41]。此外，在一项多中心回顾性队列研究中发现，MDR/XDR-TB是否与DM共病，在含贝达喹啉方案抗结核治疗后具有相似的痰培养MTB转阴率和良好的治疗结果[42]。

(四)辅助用药选择

在DM-PTB的临床治疗中，除了使用两种疾病的标准一线治疗药物外，辅助性使用阿司匹林或许能使DM-PTB患者获益[43]。有研究指出，血小板是PTB免疫病理形成的重要组成成分，PTB治疗过程中的抗炎症反应干预措施可改善组织损伤及长期预后[44]。阿司匹林低剂量时发挥抗血栓形成作用，高剂量时则表现出抗炎活性，这也是其抗结核作用机制之一。一项临床研究发现，与对照组相比阿司匹林可提高耐药DM与MDR/XDR-TB共病患者的痰菌转阴率及减少空洞形成[45]。最近一项临床试验研究表明，口服脂质体谷胱甘肽能减少氧化应激，并减少DM患者体外产生的肉芽肿中的MTB负荷，调节各种细胞因子的水平。综上所述，DM与MDR/XDR-TB共病治疗选择上应更多元化，以降低耐药率，减少疾病传播。

有研究表明，对DM-PTB的治疗目的不再是单纯的缓解症状，更需要帮助患者缓解心理压力，改善生存质量。采用心理弹性训练联合信息支持的方法可以观察其对DM-PTB 患者创伤后成长及不确定感的影响，对患者预后恢复起到明显成效。心理弹性训练联合信息支持，可作为DM-PTB患者的一种辅助治疗方法，值得在临床实践中推广。

(五)后续管理

DM作为常见的慢性病，需要长期随访，PTB也需要专业的医务人员全程参与随访管理，尤其在服用化疗药物期间，而目前尚没有专门负责随访DM-PTB患者的健康管理者。由于目前国内大多数医疗机构尚无DM-PTB门诊，这部分患者的随访是由内分泌科和结核科单独完成的，在一定程度上不利于DM-PTB患者的长期管理。DM-PTB管理的最新指南指出，DM-PTB患者需要综合管理[46]，包括改变生活方式[47]和合理的血糖监测[48]。

七、问题与展望

DM患者易患PTB，且比例较高，受到国际社会的重视。DM-PTB患者的流行病学、发病机制及临床特征有其独特的表现，与单纯的DM和PTB患者都有所不同。笔者通过对DM-PTB患者的临床研究进展作出系统综述，虽然还有很多不足之处，有待深入拓展其可利用性和可持续性，但可为DM-PTB患者的诊疗和疾病的防控提供可及性帮助，也可为今后开展大规模DM-PTB的流行病学研究奠定基础。