胆道恶性肿瘤系统治疗与局部治疗的现状及进展

郑康炼， 王晓东

北京大学肿瘤医院 介入治疗科， 北京 100142

胆道恶性肿瘤(biliary tract cancer，BTC)是一种预后极差的消化系统恶性肿瘤，由于缺乏典型的症状、体征，大多数患者确诊时已经处于晚期。2009年的一项研究[1]发现，未经手术、全身化疗或放射治疗的晚期胆管癌患者的中位生存时间(median overall survival，mOS)仅有3.9个月；同期美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(memorial Sloan-Kettering cancer center，MSKCC)的一项研究[2]结果显示，未经治疗的晚期胆囊癌(gallbladder cancer，GBC)的mOS只有6个月左右。近年的研究[3-5]发现，尽管肝外胆管癌的发病率在部分地区有所下降，但BTC的总体发病率和死亡率在世界范围内仍呈不断上升的趋势。近年来BTC的治疗进展很多，本文就BTC的手术治疗、全身治疗、放射治疗和介入治疗的研究进展系统综述如下。

1 BTC的系统治疗

1.1 手术治疗进展 手术切除一直以来都是BTC的根治性治疗方法，但仅有大约20%的BTC患者在确诊时有潜在的根治性手术切除机会[4,6-7]。

与其他肿瘤的根治性手术切除要求一样，BTC的根治性手术切除也要求达到R0切除，方法包括肝段切除、半肝切除、扩大肝切除、尾状叶切除等联合或不联合区域淋巴结的清扫[8-9]。在GBC方面，目前认为单纯胆囊切除术只适用于T1a期GBC，而T1b期以上的GBC则需进行胆囊和胆囊周围部分正常肝组织的切除以达到切缘阴性，同时还需进行肝门淋巴结清扫。2018年的一项国际多中心研究[10]发现，进行扩大切除的T1b期GBC患者的5年生存率与仅接受单纯切除者相似，分别为95.5%和93.7%(P=0.496)。因此，对于T1b期GBC而言，是否进行扩大切除仍有待商榷。另外，肝移植在肝门胆管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)中的根治性治疗作用也得到广泛认可，但仅适用于经过严格筛选的pCCA患者，如肿瘤直径≤3 cm、无肝外转移等。

尽管手术切除可以达到根治的目的，但研究发现大约50%的患者在根治性手术切除之后因复发而影响长期生存[11-12]。2017年，一项回顾性研究[13]发现，复发后再次手术治疗的BTC患者3年及5年生存率均明显高于复发后接受化疗或最佳支持治疗者(3年生存率分别为38%、5.3%和0，5年生存率分别为19%、5.3%和0，P<0.000 1)。

辅助治疗方面，西南肿瘤组织S0809研究[14]结果显示，术后进行吉西他滨联合卡培他滨辅助化疗同时联合局部辅助放疗，GBC和肝外胆管癌患者的mOS达到35个月。BILCAP研究[15]发现，BTC患者术后进行卡培他滨辅助治疗可以延长患者的生存时间，mOS为53个月，而术后未进行卡培他滨辅助治疗者的mOS为36个月(P=0.028)。此外，2020年的一项Meta分析[16]结果显示，术后辅助放疗可以明显提高GBC和肝外胆管癌患者的5年生存率和局部疾病控制率。

新辅助治疗方面，近期的研究[17-18]发现，新辅助放化疗可以使局部进展的BTC降期以满足手术切除的要求，但其延长患者生存时间的作用仍存在争议。

1.2 全身治疗进展

1.2.1 全身化疗进展 由于大多数BTC患者在确诊时已无法进行根治性手术切除，因此对于全身化疗目前仍是大多数不存在化疗禁忌患者(如严重肝肾功能受损，总胆红素大于2倍正常值上限等)首选的治疗方法。2010年，ABC-02研究[19]结果显示，吉西他滨联合顺铂(GC方案)治疗BTC相比于单药吉西他滨，能明显延长其生存时间，mOS分别为11.7个月和8.1个月(P<0.001)。因此，GC方案至今仍被认为是BTC的标准一线全身化疗方案。此外，JCOG113研究[20]结果显示，吉西他滨联合替吉奥(GS方案)治疗晚期BTC的效果与GC方案相当，mOS分别为15.1个月和13.4个月(P=0.046)，因此GS方案在2018年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(American Society of Clinical Oncology-Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI)上被推荐为BTC的一线化疗方案。近期，一项Ⅲ期临床研究[21]结果显示，卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX方案)与吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX方案)在治疗进展期BTC方面疗效相当，mOS分别为10.4个月和10.6个月(P=0.131)，因此这两种方案也被推荐为BTC化疗的一线可选方案。

三药联合方面，吉西他滨、顺铂和替吉奥(GCS方案)的三药方案在2018年欧洲临床肿瘤学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)上被推荐为BTC一线化疗方案； 2019年的一项Ⅱ期临床研究[22]结果显示，吉西他滨、顺铂和白蛋白紫杉醇的三药方案也能有效治疗BTC，中位无进展生存时间(median progression-free survival，mPFS)和mOS分别为11.8个月和19.2个月，需要Ⅲ期临床进一步验证。

二线化疗方面，近期发表的一项多中心Ⅲ期临床研究[23]对比了mFOLFOX方案联合积极症状控制(active symptom control，ASC)及ASC作为BTC二线治疗方案的效果，结果证实相比于单纯ASC，mFOLFOX联合ASC方案能有效提高GC方案治疗后进展的BTC患者的6个月及12个月生存率。因此，mFOLFOX方案被推荐为BTC的二线化疗方案。

1.2.2 靶向治疗进展 BTC发生、发展过程中存在多条信号通路的异常或基因突变，近年来针对这些信号通路的异常也开展了多项相应的临床研究。2020年，ESMO会议报道了FOENIX-CCA2研究[24]的结果，显示单药Futibatinib治疗存在FGFR2基因融合或重排的GC方案治疗后进展的肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)患者，mPFS达到7.2个月，客观反应率(overall response rate，ORR)和疾病控制率分别为37.3%和82.1%；2021年ASCO-GI会议上报道的BGJ398研究[25]结果显示，FGFR选择性酪氨酸酶抑制剂Infigratinib治疗存在FGFR2基因融合或重排的经吉西他滨为基础的方案治疗后进展的晚期BTC，ORR为23.1%，mPFS达到7.3个月。ClarIDHy研究[26]结果显示，相比于安慰剂，单药Ivosidenib能有效延长携带IDH1突变的经治BTC患者的mPFS(2.7个月 vs 1.4个月，P<0.000 1)。ROAR研究[27]入组43例经全身化疗进展的BRAFV600E突变的BTC患者，结果显示经dabrafenib联合trametinib治疗后，ORR为47%，mPFS 达到9个月，mOS达到14个月。SUMMIT研究[28]的部分结果在2021年ASCO-GI会议上得以更新，该研究中neratinib治疗经吉西他滨联合铂类药物治疗后进展的携带HER2突变的BTC患者，ORR为12%，mPFS为2.8个月，mOS为5.4个月。

其他靶向治疗方面，目前多项针对血管内皮生成因子通路的靶向药物治疗BTC的临床研究都没能获得令人满意的结果。尽管多靶点的靶向药暂时还没有Ⅲ期临床数据， 但REACHIN研究[29]结果显示，对于全身化疗失败的BTC，在主要观察终点PFS上，瑞戈非尼优于最佳支持治疗(3.0个月 vs 1.5个月，P=0.004)，因此作为二线治疗的推荐用药。

1.2.3 免疫治疗进展 美国FDA于2017年批准帕博利珠单抗用于治疗存在MSI-H或dMMR的恶性肿瘤而不论其组织来源，但在KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究中单药帕博利珠单抗治疗BTC的效果有限，其中KEYNOTE-158研究中获得的mOS和mPFS分别只有7.4个月和2个月[30]。另外，2020年的一项多中心 Ⅱ 期临床研究[31]结果显示，单药纳武单抗治疗经治晚期BTC，ORR达到22%，中位OS达到14.24个月。

免疫联合化疗方面，2020年ASCO会议报道的一项Ⅱ期临床研究[32]结果显示，GC方案联合Durvalumab组作为一线方案治疗BTC，ORR达到73.4%，mOS达到18.1个月；而GC方案联合Durvalumab+tremelimumab组的ORR为73.3%，mOS为20.7个月。靶向联合免疫方面，ASCO2021上报道的LEAP-005单臂Ⅱ期临床研究[33]结果显示，仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗一线治疗后进展的BTC，ORR为10%，mPFS为6.1个月，mOS为 8.6个月。ASCO-GI2021上报道的一项Ⅱ期临床研究结果[34]显示，安罗替尼联合信迪利单抗治疗一线治疗后进展的BTC，ORR为31.58%，mPFS 为6.5个月。2020年ESMO会议报道的一项Ⅱ期临床研究[35]结果显示，全身化疗(GEMOX方案)、免疫治疗(特瑞普利单抗)和靶向治疗(仑伐替尼)联合治疗不可切除iCCA，ORR为80%，DCR为93.3%，mPFS为10.0个月，12个月生存率达73.3%(ASCO2021更新[36])，这一结果还需Ⅲ期临床研究验证。

免疫治疗与其他治疗方法的联合方面，如免疫联合血管内皮细胞生长因子抑制剂、双免疫治疗等，尽管目前已有临床研究初步证实了其在BTC治疗中的疗效和安全性，但未能获得令人满意的结果，仍然需要更多的临床研究进行验证[37]。

2 BTC的局部治疗

2.1 放射治疗进展 放射治疗并非适合于所有BTC患者，目前主要用于iCCA和手术切除后的BTC患者，并且多与全身化疗联合。有研究显示，对于不可切除同时无远处转移的胆管癌，放射治疗有利于患者的疼痛控制以及胆管减压。2011年，美国杜克大学的一项回顾性研究[38]发现，不可切除的肝外胆管癌患者接受放射治疗后2年生存率和局部控制率分别为22%和71%。对于iCCA，2016年美国安德森癌症中心的一项回顾性研究[39]显示，生物有效剂量大于80.5 Gy时iCCA患者的局部控制率和长期生存率均有所提升。

2016年，在一项纳入37例局部进展而无肝外转移的iCCA患者的Ⅱ期临床研究[40]中，Theodore等对这些患者采取了高剂量低分割质子束进行治疗，平均辐射剂量为58 Gy，最终mOS为22.5个月，但3级以上不良事件发生率小于10%。2019年，美国斯坦福大学的研究团队[41]对40例接受立体定向放射治疗的胆管癌患者(iCCA患者25例，pCCA患者15例)进行回顾性分析后发现，在平均辐射剂量为40 Gy的立体定向放射治疗后，mOS达到23个月，同时pCCA患者在接受立体定向放射治疗后预后比iCCA差，mOS分别为10个月和23个月(P=0.018)。

2.2 介入治疗进展

2.2.1 经皮穿刺消融治疗进展 经皮穿刺消融治疗在DSA、CT或超声的引导下，将消融针插入肿瘤内，通过物理或者化学方法使肿瘤组织坏死，主要包括微波消融(microwave ablation，MWA)、冷冻消融、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和不可逆电穿孔(irreversible electroporation，IRE)。

目前MWA、冷冻消融和RFA主要用于治疗iCCA，但有关研究的样本量都相对较少。近期的一项多中心回顾性研究[42]结果显示，MWA治疗病灶≤4 cm的iCCA患者后1年、3年、5年及80个月生存率均明显高于进行RFA治疗者(1年生存率分别为93%和86%，3年生存率分别为67%和29%，5年生存率分别为60%和14%，80个月生存率分别为58%和0，P<0.005)。

IRE是一种非热能性消融方法，通过高压电脉冲破坏肿瘤细胞膜，导致肿瘤细胞凋亡以治疗肿瘤，目前主要用于治疗pCCA和部分毗邻胆管或血管的iCCA。2020年，一项前瞻性研究[43]结果显示，15例接受IRE治疗的BTC患者(iCCA患者8例，pCCA患者7例)的平均OS达到18个月，同时仅4例患者出现IRE相关的并发症。但目前IRE治疗BTC的相关研究仍相对有限。

2.2.2 经动脉介入治疗进展

胆道恶性肿瘤中的iCCA、pCCA和GBC的供血动脉主要来自于肝动脉，而正常肝组织的供血主要来自于门静脉，这为BTC的经动脉介入治疗提供了解剖基础，可以在不严重损伤正常肝功能的前提下达到治疗肿瘤的目的。目前用于治疗BTC的经动脉介入治疗方法主要有经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、选择性内照射治疗(selective internal radiation therapy, SIRT)和肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)。

2.2.2.1 TACE进展 目前TACE主要用于治疗iCCA，包括：传统化疗栓塞(conventional TACE，cTACE)和载药微球化疗栓塞(drug-eluting beads TACE，DEB-TACE)。

2011年，一项回顾性研究[44]结果发现cTACE对iCCA有一定的治疗效果，mOS达到20个月。同年，一项多中心前瞻性研究[45]发现，携载伊立替康和表阿霉素的DEB-TACE能有效治疗iCCA，mOS达到17.5个月。2012年，Kuhlmann等[46]在一项对比cTACE、DEB-TACE及全身化疗对于不可切除胆管癌治疗作用的研究中发现，相比于cTACE，DEB-TACE能更好延长不可切除胆管癌患者的生存时间，mOS分别为11.7个月和5.7个月，同时DEB-TACE治疗不可切除胆管癌的疗效未能显著超过GEMOX方案，mOS分别为11.7个月和11个月。

2020年一项Meta分析[47]指出，术后进行TACE辅助治疗尽管不能提高iCCA患者的3年和5年生存率，但1年生存率在TACE辅助治疗后明显提高。与其他治疗方法的联合上，近期的一项回顾性研究[48]发现，TACE同期进行MWA治疗晚期iCCA疗效显著，2年生存率达到61.5%，mOS高达19.5个月。

2.2.2.2 SIRT进展 SIRT在BTC治疗中的应用主要是钇90-SIRT(yttrium-90 SIRT，90Y-SIRT)，主要用于治疗iCCA。2008年Ibrahim等[49]报道了24例iCCA患者经90Y-SIRT治疗后，ORR高达86%，mOS达14.9个月，同时仅4例患者出现3度白蛋白减少，1例患者出现3度胆道毒性。

2020年，一项多中心回顾性研究[50]对14例iCCA患者采用90Y-SIRT作为一线方案进行治疗，mPFS和mOS分别达到11个月和16个月。与其他方法的联合上，2019年的一项多中心Ⅱ期临床研究[51]结果显示，全身化疗(GC方案)联合90Y-SIRT作为一线方案治疗iCCA，mPFS达到14个月，mOS达到22个月，但与治疗相关的3度或4度不良事件的发生率达到71%。因此SIRT在BTC治疗中的有效性及安全性仍需更多的临床研究进行证实。

2.2.2.3 HAIC进展 2015年，一项Meta分析[52]显示，与cTACE、DEB-TACE和90Y-SIRT相比，HAIC治疗不可切除iCCA的疗效最好，mOS分别为12.4个月、13.9个月、12.3个月和22.4个月(P<0.001)。2018年，一项多中心大样本回顾性研究结果[53]显示，手术切除相比于经动脉介入治疗并没有明显延长多灶性iCCA患者的生存时间，mOS分别为20个月和16个月(P=0.627)；进一步分析后发现，HAIC治疗多灶性iCCA的疗效优于手术切除和TACE，mOS为39个月，明显长于手术切除组的20个月(P=0.030)和TACE组的15个月(P=0.028)。

在pCCA的治疗上，北京大学肿瘤医院2017年发表于Radiology的一项Ⅱ期临床研究[54]结果显示，HAIC治疗不可切除pCCA， ORR达到67.6%，DCR达到89.2%，mPFS和mOS分别为12.2和20.5个月。在GBC的治疗上，2020年的一项回顾性研究[55]结果表明，HAIC灌注奥沙利铂和氟尿嘧啶能安全、有效治疗晚期GBC。该研究中26例晚期GBC患者中包括6例全身化疗后进展的患者、8例其他方法治疗后进展的患者和9例存在全身化疗禁忌的患者，经HAIC灌注奥沙利铂和氟尿嘧啶后，mPFS达到10个月，mOS达到13.5个月。

与全身化疗的联合上，2014年的一项研究[56]结果显示，静脉输注吉西他滨联合HAIC灌注顺铂和氟尿嘧啶治疗晚期iCCA，mOS达22.3个月。2020年， MSKCC的一项Ⅱ期临床研究[57]显示，HAIC灌注FUDR联合GEMOX全身化疗治疗不可切除的iCCA，mPFS高达11.8个月，mOS达25个月。

2.2.3 经胆道介入治疗

目前BTC的经胆道介入治疗方法主要有胆道支架置入术、胆道粒子支架置入术或胆道粒子条联合胆道支架置入术以及光动力学疗法(photodynamic therapy，PDT)，其中对BTC起治疗作用的主要是后两者。

2.2.3.1 胆道粒子支架置入术或胆道粒子条联合胆道支架置入术进展 胆道粒子支架置入术或胆道粒子条联合胆道支架置入术尽管技术完成难度相对较高，但可以使存在梗阻性黄疸的BTC患者缓解黄疸的同时，控制局部肿瘤生长，延长支架通畅时间。2018年,一项Ⅲ期临床研究[58]对比了胆道粒子支架及普通胆道支架对于恶性胆道梗阻患者的治疗作用，结果显示，进行胆道粒子支架置入术的患者mOS及90 d、180 d和360 d支架通畅率均明显高于进行普通胆道支架置入术者，前者90 d、180及360 d支架通畅率分别为15%、27%和33%，后者90 d、180 d及360 d支架通畅率分别为9%、16%和21%(P=0.010)。

2.2.3.2 PDT进展 目前PDT多与其他治疗方法联合用于治疗肝外胆管癌。2014年，一项Ⅱ期临床研究结[59]果显示，PDT联合替吉奥治疗不可切除pCCA效果明显优于单纯PDT治疗，mPFS分别为10个月和2个月(P=0.009)，mOS分别为17个月和8个月(P=0.005)。2018年，一项多中心Ⅲ期临床研究[60]结果显示，PDT联合胆道支架置入治疗局部进展或转移性BTC效果不如单纯胆道支架置入，mOS分别为6.2个月和9.8个月(P=0.048)。因此， PDT在BTC治疗中的应用仍存在一定的争议。

3 小结与展望

BTC预后差，发病率不断升高，早期患者能通过手术切除获益，但术后复发率高，多数患者在确诊时失去手术切除机会。进展期BTC的标准治疗依然是全身化疗，除了GC标准一线化疗方案，也有多个以吉西他滨为主的两药和三药化疗方案作为推荐方案，二线治疗有FOLFOX全身化疗、瑞戈非尼等。基于生物靶标的靶向治疗如FGFR2、IDH1抑制剂在胆管癌取得了初步疗效，免疫检查点抑制剂及其与化疗和靶向药的联合治疗也在逐渐探索中，并且显示出了一定价值。放射治疗、消融治疗适合于肝内局限性病变，经动脉介入治疗如TACE、SIRT、HAIC在进展期胆道恶性肿瘤中有较好的局部控制作用，其中HAIC的治疗价值更加值得探索和使用。同时全身治疗联合局部治疗手段在胆道恶性肿瘤的治疗中展现出了更好的治疗价值，因此未来胆道系统恶性肿瘤的治疗需要多学科的联合治疗，这是治疗胆道恶性肿瘤的发展方向，也将为胆道恶性肿瘤患者带来更多的临床获益。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：郑康炼负责文献搜索和整理，撰写论文；王晓东负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。