无低血糖症的外源性胰岛素自身免疫综合征1例

欧倩滢，林乐，韦华，魏伟平，全会标

患者，女，66岁，因“发现血糖升高4年，咽痛伴恶心、呕吐2 d”于2019年9月16日入院。患者4年前出现多饮、多食、多尿，查FPG 16 mmol/L，2 hPG 21.2 mmol/L，诊断为糖尿病，予地特胰岛素、二甲双胍、西格列汀降糖。后自行改成二甲双胍、格列吡嗪降糖治疗。入院前1个月监测FPG 18 mmol/L，2 hPG >20 mmol/L，当地医院予加用甘精胰岛素，之后监测2 hPG仍大于18 mmol/L，未监测FPG。入院前20 d出现头晕、疲劳，入院前2 d出现咽痛，伴恶心、呕吐、上腹痛。既往无甲状腺功能亢进、高血压、慢性肝病史,近期无特殊药物使用史。查体：T 37.4℃，P 83次/min，R 20次/min，BP 126/66 mmHg。BMI 22.14 kg/m2,轻度脱水貌,咽部稍充血。实验室检查：血WBC 8.05×109/L，N 78.1 %；血糖 9.56 mmol/L，D-3羟丁酸 2.72 mmol/L；HbA1c13.6 %；CRP 15.15 mg/L；尿微量白蛋白/肌酐 111.1 mg/g，复查45.3 mg/g。血气分析：pH 7.311,BE -9.90 mmol/L。入院后予补液、降糖、抗感染治疗。酸中毒纠正后予重组人胰岛素、重组甘精胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖降糖，监测FPG波动在4.0～7.6 mmol/L，2 hPG波动在11.7～26.6 mmol/L。入院后第3 d查空腹C肽5.10 nmol/L(正常参考值0.37～1.47 nmol/L)，餐后2 h C肽4.91 nmol/L。在继续胰岛素治疗的情况下，入院第5 d复查空腹C肽2.78 nmol/L，餐后2 h C肽2.99 nmol/L,空腹胰岛素>6 945 pmol/L(17.8～173 pmol/L)，餐后2 h胰岛素>6 945 pmol/L。停用胰岛素42 h后复查胰岛功能，结果显示空腹和餐后1 h、2 h、3 h胰岛素均大于6 945 pmol/L，C肽水平同前。查胰岛素抗体(IAA)>140 IU/ml(0～20 IU/ml)，胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体阴性。诊断为外源性胰岛素导致的胰岛素自身免疫综合征。确诊后改为二甲双胍、阿卡波糖、西格列汀、泼尼松治疗，FPG波动在11.1～17.2 mmol/L，2 hPG波动在10.2～23.8 mmol/L。14 d后停用泼尼松。患者出院后6个月内一直予二甲双胍、阿卡波糖、西格列汀降糖，FPG波动在10 mmol/L左右，2 hPG波动在12～18 mmol/L，C肽水平趋于正常。

讨 论胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是由于血中非外源性胰岛素诱导产生高浓度免疫活性胰岛素和高效价IAA,从而引起的严重低血糖症。外源性胰岛素自身免疫综合征(exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS)是指由外源性人胰岛素或胰岛素类似物引起的IAS，最突出的表现是反复发作、严重的自发性低血糖症。

外源性胰岛素制剂具有一定的免疫原性，可诱发机体产生IAA。据国内外报道，在使用外源性胰岛素的患者中IAA检出率为21.5%～78.0%[1-3]。潜在的自身免疫性疾病、人类白细胞抗原分型、胰岛素的纯度和种类、胰岛素的聚合状态、胰岛素的给药途径、接触病毒感染等均与IAA的产生有关[4-5]。在使用外源性胰岛素的2型糖尿病患者中，当空腹胰岛素/C肽>8.6或餐后2 h胰岛素/C肽>17.8则提示体内可能存在IAA，该比值越高，阳性的可能性越大[6]，此时需及时检测IAA。当IAA亲和力高时，其与胰岛素不断结合，造成胰岛素作用障碍，临床表现为高血糖。当IAA亲和力降低时，胰岛素大量解离，则出现严重的自发性低血糖。

EIAS目前尚无统一的诊断标准，有以下临床表现的患者可考虑此病：(1)使用外源性胰岛素后出现反复的严重的自发性低血糖，常在夜间和空腹出现低血糖；(2)免疫活性胰岛素水平显著升高，与C肽升高倍数分离；(3)IAA阳性；(4)排除胰岛素瘤、胰岛素抵抗综合征等其他疾病导致的低血糖。

EIAS目前尚无统一的治疗方案。主要治疗措施有：停用胰岛素，更换胰岛素类似物、糖皮质激素、免疫抑制剂、血浆置换、免疫球蛋白等。营养干预(少食多餐、进食低升糖指数的碳水化合物)和改善生活方式(餐后轻度有氧运动、避免过度体力消耗或空腹运动)也可能在改善症状方面发挥作用[7]。Kaneko等[8]报道的2型糖尿病患者在确诊EIAS后给予利拉鲁肽延缓胃排空、伏格列波糖减慢肠道葡萄糖的吸收、米格列奈促进内源性胰岛素分泌而取得良好的治疗效果。报道指出内源性分泌的胰岛素可通过门脉系统直接快速作用于肝细胞并抑制餐后葡萄糖输出，可有效控制餐后高血糖并减少被胰岛素抗体结合的机会，因此可能有助于EIAS的血糖管理。Kobayashi等[9]在1例EIAS合并慢性肾脏病4期的患者中应用碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒后同时纠正了清晨低血糖，其认为血液的pH影响IAA和胰岛素的解离，因此可以考虑使用碳酸氢钠来协助EIAS的治疗。EIAS本身具有自限性，预后良好，大约有1/2的患者在停用胰岛素或更换胰岛素剂型后低血糖发作可逐渐缓解。

本例患者予胰岛素强化降糖，血糖波动大，按常规思路，考虑胰岛功能差，但是异常升高的C肽水平引起了笔者警惕。通过进一步检查，发现极高水平的胰岛素、IAA强阳性，最终确诊EIAS。本例患者因无低血糖症发作，因此临床极易漏诊，可能仅仅被当做脆性糖尿病来处理。对于无低血糖症发作的患者，并不能除外外源性胰岛素自身免疫综合征，应完善胰岛素抗体、胰岛素释放试验等检查，以防漏诊。