Hepatology|过氧化物酶体增殖物激活受体α通过YAP-TEAD信号通路促进肝脏增大和肝脏再生

过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是内/外源物质代谢调控的关键核受体之一。Yes相关蛋白(YAP)是Hippo信号通路的核心调节元件，YAP激活后入核与转录因子TEAD结合，启动下游基因表达，对肝脏大小起到重要调控作用。PPARα激动可致肝增大并在肝再生过程中发挥关键作用，但具体机制仍不清楚。该研究旨在揭示PPARα通过YAP-TEAD信号通路促进肝增大和肝再生的分子调节机制。

中山大学的Fan等采用野生型小鼠、肝细胞特异性Ppara敲除(Ppara△Hep)小鼠及2/3肝切除小鼠，确证PPARα激动剂促进肝增大及肝再生的作用；采用免疫组化染色方法，考察PPARα所致肝增大及肝再生过程中肝细胞的增大与增殖情况；采用多种分子生物学实验证实PPARα通过影响YAP与TEAD的结合促进肝增大和肝再生；采用YAP-TEAD抑制剂小鼠模型，研究YAP-TEAD转录活性对PPARα所致肝增大作用的影响。最后利用AAV-YapshRNA小鼠和肝特异性Yap敲除(Yap△Hep)小鼠模型，证明PPARα所致肝增大是否依赖于YAP。

结果发现，PPARα激动剂WY-14643可显著促进野生型、Pparafl/fl小鼠的肝增大和部分肝切小鼠的肝再生，但该作用在Ppara△Hep小鼠中消失。免疫组化分析显示PPARα激动可致小鼠中央静脉区肝细胞变大和门静脉区肝细胞增殖。PPAR可促进YAP总蛋白表达增加，同时胞质磷酸化YAP含量减少，核内YAP含量升高；YAP下游CTGF、CYR61、ANKRD1和增殖相关蛋白CCNA1、CCND1、CCNE1等表达显著上调。免疫共沉淀和共定位实验证实PPAR与YAP具有潜在的蛋白相互作用，PPAR的E domain是PPAR与YAP蛋白互作的关键结合区域，PPAR激动可促进YAP核转位。YAP-TEAD结合抑制剂维替泊芬能显著抑制PPARα所致肝增大作用，提示YAP-TEAD转录活性在PPAR所致肝增大中发挥重要作用。AAV-YapshRNA小鼠和Yap△Hep小鼠中给予PPARα激动剂，肝增大作用消失，提示PPAR激动所致肝增大是YAP依赖性的。

本研究揭示了PPAR通过激活YAP-TEAD信号通路促进肝增大和肝再生，发现PPAR所致肝增大是YAP依赖性的，为PPAR作为促进肝再生的潜在靶点提供了理论依据和新证据。

摘译自FAN S, GAO Y, QU A, et al. YAP-TEAD mediates PPAR α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice[J]. Hepatology, 2022, 75(1): 74-88. DOI: 10.1002/hep.32105.

(南方医科大学，中山大学药学院 毕惠嫦 范仕成 高悦 报道)