珍素痛泻要方治疗肝郁脾虚型功能性腹泻的临床疗效观察

林志壕，陈昫，熊文生

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院脾胃病科，广东广州 510405）

功能性腹泻（functional diarrhea，FD）是以反复出现排松散便或者水样便，且无腹部不适、无器质性病变的功能性肠病。我国功能性腹泻发病人数每年持续增多[1]，就诊率逐年上升，具有不分年龄段发病、持续时间长、病情易反复、大多伴有焦虑、抑郁倾向等特点[2]。西医治疗主要以止泻剂、益生菌为主，但疗效欠佳，难以根治。因此，为发挥中医中药在缓解腹泻症状和焦虑抑郁状态等方面的优势，本课题组熊文生教授以疏肝解郁安神、燥湿健脾止泻为治法，自拟珍素痛泻要方治疗肝郁脾虚型功能性腹泻，临床疗效确切。基于此，本研究采用随机对照试验，观察珍素痛泻要方对比双歧杆菌三联活菌胶囊是否能更好地改善肝郁脾虚型功能性腹泻患者腹泻症状，调畅患者精神心理状态和提高患者生活质量。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2021年6月至2022年3月广州中医药大学第一附属医院门诊及病房收治的明确诊断为肝郁脾虚型功能性腹泻的患者，共60例。采用随机数字表法将患者随机分为试验组和对照组，每组各30例。本研究已通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照罗马Ⅲ诊断标准[3-4]，并结合临床实际制定功能性腹泻的诊断标准：①至少有75%的排便为不伴腹部隐痛的稀水样、松软样、糊状粪便；②症状反复出现≥6个月，近3个月症状加重；③近1年结肠镜报告均未见器质性病变。

1.2.2 中医辨证标准 参照《消化系统常见病功能性腹泻中医诊疗指南（2020）》[5]，并结合临床实际制定泄泻肝郁脾虚型的中医辨证标准：主症：①泄泻；②急躁易怒后泄泻加重。次症：①口干口苦；②胸胁胀闷；③胃纳差；④神疲。患者须同时满足主症2项+次症2项及以上，参照中医舌脉情况即可诊断。

1.3 纳入标准 ①符合上述功能性腹泻的诊断标准；②中医证型为肝郁脾虚型；③已排除器质性疾病；④年龄为18～65岁；⑤至少两周内未服用过其他直接或间接影响本研究结果的药物；⑥自愿参加本研究并签署了知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①不符合上述功能性腹泻诊断标准的患者；②由内分泌疾病、药物、胰腺炎、癌症等原因引起的腹泻患者；③存在心、肝、肾等严重病变或消化道手术史的患者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤对本试验所用药物有不良反应的患者；⑥依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5 干预措施

1.5.1 对照组 给予双歧杆菌三联活菌胶囊治疗。用法：双歧杆菌三联活菌胶囊（培菲康，上海信谊药厂有限公司生产，批准文号：国药准字S10950032），口服，每次4粒，每日2次，于饭后半小时服用。疗程为4周。

1.5.2 试验组 给予珍素痛泻要方加减治疗。方药组成：珍珠母30 g，素馨花6 g，防风10 g，炒白术10 g，草豆蔻10 g，白芍30 g，陈皮5 g，山药30 g，草果10 g，甘草6 g。上述中药饮片均由广州中医药大学第一附属医院门诊中药房提供。煎服方法：用水800 mL，煎取300 mL，分两次口服，每次150 mL，分别于早晚饭后半小时各服用1次。疗程为4周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定中医证候分级量化积分表，对2组患者治疗前和治疗4周后进行中医证候评分。主要症状包括腹泻频率、大便性状、焦虑烦躁；次要症状包括口干口苦、胸胁胀闷、胃纳差、神疲。按症状的严重程度分为无、轻度、中度、重度4级，主要症状分别计为0、3、6、9分，次要症状分别计为0、2、4、6分。观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1.6.2 生活质量评估 采用健康调查简表（SF-36）评估患者的生活质量。该量表包括日常工作、疼痛反应、精力、社交活动、健康自评、情感职能、生理活动、精神健康等8个维度的评分，分值越高，表示生活质量越好。观察2组患者治疗前后SF-36量表各项评分的变化情况。

1.6.3 精神心理状态评估 采用医院焦虑与抑郁量表（HAD）评估患者的精神心理状态。该量表由14个条目组成，其中7个条目评定抑郁，7个条目评定焦虑；其中，有6个反向提问条目，5个在抑郁分量表，1个在焦虑分量表。分值越高，表示焦虑抑郁越严重。观察2组患者治疗前后HAD评分的变化情况。

1.6.4 安全性评价 观察2组患者治疗过程中不良事件发生情况，以及患者的生命体征、肝肾功能及血、尿、大便常规等安全性指标的变化情况。

1.7 疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中有关泄泻的中医证候疗效评定标准。采用尼莫地平法计算疗效指数：疗效指数=（治疗前证候积分－治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%。临床痊愈：疗效指数≥95%；显效：70%≤疗效指数＜95%；有效：30%≤疗效指数＜70%；无效：疗效指数＜30%。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法 应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料满足正态分布和方差齐性要求者用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较用两独立样本t检验；不满足正态分布者用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组内治疗前后比较采用Wilcoxon秩和检验，组间比较采用Mann-WitneyU秩和检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 表1结果显示：2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [（±s）或M（P25，P75）]

表1 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [（±s）或M（P25，P75）]

组别对照组试验组例数/例30 30性别/[例（%）]男性16（53.33）11（36.67）女性14（46.67）19（63.33）年龄/岁39.30±10.83 42.07±10.38病程/个月17.00（1.00，24.00）15.50（12.00，24.00）

2.2 2组患者治疗前后SF-36量表评分比较 表2结果显示：治疗前，2组患者SF-36量表的日常工作、疼痛反应、精力、社交活动、健康自评、情感职能、生理活动、精神健康等各项评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者SF-36量表的日常工作、精力、健康自评、情感职能、精神健康评分均较治疗前明显改善（P＜0.01），且试验组在改善日常工作、精力、健康自评、情感职能、精神健康评分方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而2组患者治疗前后的疼痛反应、社交活动、生理活动评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者治疗前后健康调查简表（SF-36）评分比较Table 2 Comparison of SF-36 scores between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment [（±s）或M（P25，P75）]

表2 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者治疗前后健康调查简表（SF-36）评分比较Table 2 Comparison of SF-36 scores between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment [（±s）或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

SF-36评分日常工作疼痛反应精力社交活动健康自评情感职能生理活动精神健康对照组（30例）治疗前25.00（0.00，50.00）100.00（100.00，100.00）57.50（45.00，65.00）75.00（62.50，100.0）55.00（40.00，65.00）16.65（0.00，33.30）84.00±10.94 39.20±9.42治疗后25.00（25.00，50.00）①100.00（100.00，100.00）75.00（60.00，85.00）①81.25（62.50，100.0）72.50（65.00，90.00）①33.30（33.30，66.70）①84.67±10.98 52.40±14.22①试验组（30例）治疗前25.00（0.00，50.00）100.00（100.00，100.00）60.00（55.00，65.00）75.00（62.50，87.50）62.50（45.00，65.00）0.00（0.00，33.30）85.33±8.09 38.01±8.18治疗后25.00（25.00，75.00）①②100.00（100.00，100.00）82.50（75.00，90.00）①②87.50（75.00，100.0）85.00（80.00，90.00）①②66.70（33.30，66.70）①②85.68±7.74 61.40±16.88①②

2.3 2组患者治疗前后HAD评分比较 表3结果显示：治疗前，2组患者的HAD评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的HAD评分均较治疗前明显改善（P＜0.05或P＜0.01），且试验组在改善患者的HAD评分方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者治疗前后医院焦虑与抑郁量表（HAD）评分比较Table 3 Comparison of HospitalAnxiety and Depression（HAD）scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment （±s，分）

表3 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者治疗前后医院焦虑与抑郁量表（HAD）评分比较Table 3 Comparison of HospitalAnxiety and Depression（HAD）scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组试验组例数/例30 30治疗前25.27±5.59 26.17±5.56治疗后23.53±6.55①19.50±6.71②③

2.4 2组患者治疗前后中医证候积分比较 表4结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显改善（P＜0.01），且试验组在改善中医证候积分方面明显优于对照组，2组治疗后和治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment（±s，分）

表4 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组比较

组别对照组试验组例数/例30 30治疗前29.20±6.78 30.87±2.86治疗后20.17±11.17①11.70±8.01①②差值9.03±10.75 19.07±9.61②

2.5 2组患者中医证候疗效比较 表5结果显示：治疗4周后，试验组的总有效率为83.33%（25/30），对照组为56.67%（17/30），组间比较（χ2检验），试验组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组肝郁脾虚型功能性腹泻患者中医证候疗效比较Table 5 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [例（%）]

2.6 安全性评价 治疗过程中，2组患者均未出现明显的不良反应，并且患者的生命体征、肝肾功能和血、尿、大便常规等安全性指标均无明显异常变化。

3 讨论

目前，国内外关于功能性腹泻的发病原因和发生机制尚未完全明确，认为主要涉及脑肠轴功能互动异常、肠道微生态失调、肠道高敏性、胃肠道动力紊乱以及不良饮食习惯等多种因素[7]。目前治疗功能性腹泻的主流药物为益生菌制剂，包括双歧杆菌三联活菌胶囊、复方嗜酸乳杆菌片等。由于功能性腹泻患者反复、多次地出现腹泻症状，故较容易出现肠道有益菌群减少，而致病菌群的大量复制、繁殖，从而引起肠道内毒素的持续增加，进而导致肠道通透性的增加而加重腹泻，最终形成恶性循环[8]。有相关学者[9]在研究微生态制剂对功能性腹泻的Meta分析中，得出微生态制剂能够明显提高功能性腹泻患者临床治愈率的结论。基于此，本研究选用双歧杆菌三联活菌胶囊作为对照药。

功能性腹泻在中医学中当属于“泄泻”范畴，其病位主要涉及肝、脾、肾三脏。有学者总结了多位国医大师治疗慢性泄泻的临床经验，得出慢性泄泻的基本病机主要是肝郁脾虚[10]。古代医家叶天士云：“肝病必犯土，是侮其所胜也，克脾则腹胀，便或溏或不爽”[11]，认为肝郁脾虚是泄泻发病的主要因素；同时，由于当前社会生活节奏快，学习、工作压力大，人们普遍存在急躁焦虑情绪，所谓“郁怒甚则伤肝脾”，故患者大多表现为肝郁脾虚型，可见肝郁脾虚是疾病迁延难愈的重要因素。另一方面，中医理论认为，脾气运化与肝气疏泄相辅相成，反复发作的泄泻可以诱发或加重焦虑情绪，而情绪失常反过来也可以诱发或加重泄泻症状，继而形成了“脾虚-肝郁-乘脾-脾虚”的恶性循环，最终导致疾病缠绵难愈。《黄帝内经》曰：“土得木而达”，表明肝木疏泄调畅，脾土气机升降复常则泄泻自止，因此，治疗肝郁脾虚型功能性腹泻应当以疏肝理气、健运脾胃为原则。

珍素痛泻要方是在痛泻要方（白术、白芍、陈皮、防风）基础上加用珍珠母、素馨花、草豆蔻、草果、山药、甘草等6味药组方而成，加强了原方疏肝安神、燥湿健脾的功能。方中以珍珠母、素馨花、白芍为君药。珍珠母性凉、味咸，入肝经、心经，起清肝火、潜肝阳、安神魄、敛大便之效。现代药理研究表明，珍珠母有镇静、催眠、抗抑郁、修复胃黏膜等作用[12]；珍珠母蛋白可通过有效阻断体内多巴胺、去甲肾上腺素的合成，最终达到一定的抗抑郁作用[13]，并且其水解物可以一定程度地抑制肠道收缩[14]。素馨花性平、味苦，善疏肝养心，行气止痛止痢，《岭南采药录》言其能“解心气郁痛，止下痢腹痛”[15]。刘友章教授认为，素馨花性平味苦而无栀子之苦寒，久服无耗气伤阳之弊[16]。白芍性微寒、味酸，入肝、脾经，起养肝血敛肝阴、柔肝止痛之效。因肝藏血、主疏泄，体阴而用阳，在疏肝的同时配以柔肝、敛肝之品，以养肝阴而为肝所用，故三者相配，以达疏肝气、柔肝血、敛肝阴、清肝火之效，契合肝脏生理特性。

臣药为白术、山药。清代黄元御认为，白术最能补益脾气，升脾气而运化水谷，能止泻痢，具有健脾益气、燥湿利尿止泻功效，有利小便以实大便之妙意，炒用可增强健脾祛湿止泻之力。现代药理研究[17]发现，白术多糖有促进肠道黏膜修复、恢复正常肠道菌群分布、调节胃肠道功能平衡、抗抑郁、抗炎等作用。山药具有补脾止泻、补肾涩精之效。山药提取物可以延长小鼠胃排空时间，以及抑制肠道蠕动功能[18]，具有调节肠道微生态、止泻、增强机体免疫等作用[19]，二者合用，可加强健脾益气、祛湿止泄之功效。

佐药为防风、陈皮、草豆蔻、草果。清代汪昂在《医方集解》写道：“防风辛能散肝，香能舒脾，风能胜湿，为理脾引经要药”[20]。可见防风有疏散肝气、升脾阳、降湿浊、祛湿止泄之效。有实验研究发现，白术-防风药对有协同保护肠黏膜屏障的作用[21]。陈皮具有理气健脾燥湿的功效，二者合用以加强疏肝健脾、燥湿止泻之力。少佐草豆蔻、草果，二者均性温、味辛，具有燥湿行气、止泻痢作用。湿性重浊，须予温药和之，而且温燥之性可佐制珍珠母、白芍等药的寒凉之性，寒温并用，加强全方燥湿止泻之力。甘草作为使药，味甘、性平，可补脾气，调和药性。全方谨守肝郁脾虚的病机，寒温并用，以肝脾为中心，兼从心而治，共奏疏肝解郁安神、燥湿健脾止泻之功效，使脾复健运，肝郁得疏，水湿得化，泄泻得止。

本研究结果显示，治疗4周后，试验组的总有效率为83.33%（25/30），对照组为56.67%（17/30），组间比较，试验组的疗效明显优于对照组，且试验组在改善中医证候积分、医院焦虑与抑郁量表（HAD）评分以及生活质量健康调查简表（SF-36）的日常工作、精力、健康自评、情感职能、精神健康评分方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。表明对比双歧杆菌三联活菌胶囊，珍素痛泻要方治疗肝郁脾虚型功能性腹泻的临床疗效更加显著，能够更有效地改善患者腹泻症状，缓解焦虑抑郁状态，提高患者生活质量。但由于本研究样本量较少、观察时间较短，且仅为单中心研究，研究结果可能存在偏倚，故确切的结论有待开展多中心、大样本的随机对照研究加以证实。