人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者手术治疗相关的临床研究进展

庞毅，郭春利，李琦

天津市第三中心医院甲乳疝外科，天津 300170

手术治疗是乳腺癌综合治疗方案中的主要方法。行根治手术治疗的乳腺癌患者5年生存率可达65%[1]。研究证实，乳腺癌治疗近期有效率逐步提高，但总体治愈率并未明显提高。乳腺癌治疗失败的原因主要是全身转移[2]。随着医学和新药技术的不断进步，对乳腺癌的新辅助全身治疗（neoadjuvant systemic treatment，NST）在临床的应用日益广泛。但目前NST仍面临诸多挑战。NST过程中手术时机的选择是临床关注的热点问题。研究表明，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌患者可从NST获益，提高病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率。但数据显示，与术后辅助治疗相比，接受NST乳腺癌患者的无病生存率与总生存率并未提高[3-4]。因此，本文就HER2阳性乳腺癌患者手术治疗相关的临床研究进展进行综述，以期为评估乳腺癌NST的应用优势、指导临床为手术患者选择最佳手术时机等提供可参考的文献资料。

1 乳腺癌NST

目前，NST已成为早期乳腺癌的规范治疗方案[5]。随着新药的不断研发、问世，NST为乳腺癌患者带来更高的pCR率。三阴性乳腺癌及HER2阳性乳腺癌患者可从NST中获益[5-7]。但NST并未延长乳腺癌患者的生存时间。NST后，仍有10%～20%达到pCR的乳腺癌患者预后欠佳[8]。因此，pCR并不是乳腺癌预后的独立预测因子。在临床中应客观看待pCR。获得高的pCR并不是NST的终极目标。

《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》[9]指出，并非所有需要辅助治疗的乳腺癌患者都适合NST。早期乳腺癌患者接受NST的目的是使不可手术患者的病灶降期从而获得手术机会。对有希望达pCR的乳腺癌患者应积极开展NST以期达到pCR。NST可通过使肿块缩小、降期而使乳腺癌患者获得保乳手术的机会。但专家共识指出，肿块＞3 cm或淋巴结阳性等单一病理学因素不是将NST作为治疗方案的依据[9]。

目前的循证医学证据显示，与辅助化疗相比，NST并未显著延长乳腺癌患者的总生存时间。对此，一些学者认为，对分级较低、淋巴结阴性、雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性、孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性等低危乳腺癌患者，术后辅助化疗并非必需。但同时，对化疗不敏感的乳腺癌患者行NST被视为治疗过度[10]。文献报道，10%～35%的乳腺癌患者对NST不敏感[11-12]。NST期间患者可能出现肿瘤进展等潜在风险。如这些患者接受NST可能贻误手术时机。甚至有研究发现，NST或可通过促进乳腺原发肿瘤释放细胞外囊泡（如外泌体等）而有加速肿瘤转移的潜在风险[13]。NST或可通过改变肿瘤微环境（途径）而促进肿瘤进展[14]。但可以明确，乳腺癌治疗的目的是提高患者的生存率和改善生活质量。NST的最终目的也是改善患者生活质量，延长患者的生存时间。因此，为乳腺癌患者制订治疗方案不能为了达到pCR而延长NST周期，延误患者手术的时机。

2 行NST乳腺癌患者的手术时机

大部分专家认为，对乳腺癌患者行靶向治疗能够早期缩小乳腺肿瘤，利于乳腺癌患者尽快接受手术治疗。在HER2阳性乳腺癌NST中使用曲妥珠单抗可快速缩小肿瘤，防止肿瘤进展。2019年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical On-cology，CSCO）指南推荐在HER2阳性乳腺癌NST中及早使用含有曲妥珠单抗的方案。不过，对HER2阳性乳腺癌患者使用靶向治疗是在起始使用（NST）还是序贯使用（术后辅助治疗）尚存在争议。在术前接受NST可使肿瘤降期，从而增加不可手术乳腺癌患者的手术机会[15-16]。欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）10902临床试验[氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（CEF）方案]、NSABPB-18试验[多柔比星+环磷酰胺（AC）方案]结果均显示，乳腺癌患者接受4个周期术前新辅助化疗后行手术治疗，临床缓解率、保乳率均提高，但其无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）与辅助化疗相比差异均无统计学意义[17-18]。在临床实践中，对三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌同时伴有较大肿瘤负荷患者，可优选NST[18]。已有研究证实，pCR能够提示预后，在早期NST中达pCR患者较未达pCR患者的DFS及OS显著延长[19]。研究认为，接受术前NST与术后辅助治疗的乳腺癌患者pCR率及生存率比较，差异均无统计学意义[20-21]。目前尚无证据表明，NST对改善乳腺癌患者长期生存有益。

精准评估患者的疗效、合理选择手术的时机至关重要。依照国内外指南/共识的建议，目前的NST方案多参照辅助治疗方案。既往临床多在乳腺癌患者接受NST 4～8个疗程后行手术治疗。此外，含蒽环类药物和紫杉类药物的NST方案，疗程多为6或8个周期[9]。因此认为，对NST治疗有效的乳腺癌患者可完成标准治疗方案的疗程（6或8个周期）后再行手术治疗。Slanetz等[22]研究结果提示，延长治疗周期有助于提高治疗效果。增加化疗周期不能显著延长OS，但可降低无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）[18，23]。对治疗敏感的乳腺癌患者应尽可能完成全部疗程的NST后再行手术治疗。在临床中如乳腺癌患者在完成2个周期治疗后评估有效，可继续完成既定疗程的NST，这基本已成为临床共识。但对于2个周期达到临床完全缓解的患者，是否继续第4、6、8周期的化疗后再确定手术时机？是否存在过度治疗？继续治疗过程中是否会出现疾病进展？这些临床问题仍存在较大的争议。此外，研究认为，乳腺癌患者在NST 2个周期后评估疗效已出现疾病稳定或进展，不应继续完成其后周期的化疗，而应更换治疗方案，以期获得肿瘤减期[23]。不过，后续治疗中更换方案如何选择，尚无循证医学证据。部分专家认为，对初始方案无效的乳腺癌患者多数存在对治疗的原发耐药性，即使更换方案也难以改善。另外，更换哪种方案有一定的盲目性，不能评估更换的方案是否有效。因此认为在辅助治疗中不应追求RFS而增加化疗周期。不必要的延长NST疗程，可能导致部分对化疗敏感的肿瘤出现继发性耐药。

GeparTrio试验中，根据乳腺癌患者的治疗反应更换方案，乳腺癌患者接受2个周期多西他赛+多柔比星+环磷酰胺（TAC）方案后经超声评估，临床治疗有效患者继续完成第4、6个周期TAC方案化疗后再行手术；临床治疗无效患者更换方案，随机接受4个周期TAC或长春瑞滨+卡培他滨（NX）方案后再行手术。研究结果发现，2个周期TAC治疗方案后治疗有效患者在完成6个周期TAC治疗后并未提高pCR率和保乳率，但血液学不良反应显著增加；而治疗反应欠佳或临床治疗无效、更换方案的患者，更改方案后pCR率、保乳率和OS均未改善[24]。值得注意的是，虽然6或8个周期化疗而获得RFS延长，但同时血液学不良反应也显著增加，提示临床，手术时机选择在4、6、8个化疗周期后，均未能明显延长乳腺癌患者的OS。因此在辅助治疗中，临床不应为追求治疗反应而增加化疗周期。研究显示，NST治疗有效乳腺癌患者更换含多西他赛方案后能提高pCR率、3年无病生存率和总生存率；但治疗无效患者即使更换NST方案也不能获得 pCR 率和总生存率的提高[1，6，25]。提示，对NST 2或4个周期后疗效评估欠佳的患者及时手术更为合理。

NST的方案选择也影响手术时机的选择[26-28]。对乳腺癌患者的辅助治疗中，应用化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶治疗方案能获得约60%的pCR率。故双靶治疗方案成为大部分临床医师首选的对乳腺癌患者的辅助治疗方案。乳腺癌患者在肿瘤负荷差别很大的情况下，比如在NST期间肿瘤负荷较重、在接受辅助治疗时肿瘤已切除患者，接受相同剂量与周期的治疗疗效可能不同。因此，多数专家认为，NST方案不应与辅助治疗方案完全相同[29]。在早期NST中，临床不应追求pCR率而选择较强的治疗方案。在乳腺肿瘤有望迅速缩小时，可选择较强的联合治疗方案，但要考虑患者的耐受性。

术后辅助治疗对于乳腺癌患者的预后也非常重要。对达pCR希望较小的乳腺癌患者适时手术可减少肿瘤负荷，便于患者在术后早期开展辅助治疗。因此，在NST过程中适时停止、及时行手术治疗至关重要。

研究发现，NST后未达到pCR的三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌患者，仍可从卡培他滨、含曲妥珠单抗-美坦新（T-DM1）辅助治疗中获益[30-32]。因此，NST是否要追求pCR值得商榷。如上可见，在NST中要遵循以治疗肿瘤为目的的导向，密切关注病情改变，及时调整治疗方案；尽可能早期精准评估和预测手术疗效，选择合适的时机进行手术治疗。

总之，目前对乳腺癌患者NST中手术时机的选择尚无定论。要着眼于乳腺癌患者行术前NST的目的，全面评估其通过（后续）辅助治疗的获益程度；对于治疗反应欠佳的患者，优选MRI检查评估和预测治疗效果[33-34]，谨慎更换方案，不盲目延长治疗周期，结合患者的综合条件考虑，一旦达到降期标准即行手术治疗。

3 HER2阳性乳腺癌患者的手术获益

如上的几项国际大型随机临床试验（NSABPB-18临床试验等）的结果均表明，乳腺癌患者接受NST后未能获得生存效益[17-18]。截至目前，如上大型随机临床试验的最新随访结果已证实，乳腺癌患者经NST后保乳率显著提高。其中获得pCR率的患者随着随访时间的延长，其DFS和OS延长的趋势逐渐显现。提示HER2阳性乳腺癌患者经NST可提高pCR率，或可转化为有限的生存获益。这可以理解为，pCR率的提高并未能提高全部接受了NST的乳腺癌患者的总生存率，仅把那些对NST敏感的乳腺癌患者挑选出来，而这些（对化疗反应敏感）患者通过术后辅助化疗同样也能获益。

NST可筛选出对治疗方案中药物敏感的乳腺癌患者（如HER2阳性）。但这部分患者同样也能从术后包含该药物的辅助治疗中获益。因此，在临床实践中，对于化疗敏感的HER2阳性乳腺癌患者，评估有效即可完成全部NST方案的治疗。对于早期疗效评估欠佳者，出现疾病进展后可结合肿瘤负荷进行治疗，如患者能耐受手术可更换治疗方案，当疾病进展迅速时及时手术。不过，对HER2阳性乳腺癌患者的手术时机选择，同样也是一个综合权衡的过程[35]。既要肯定NST可为HER2阳性乳腺癌患者带来手术机会等临床获益，也应综合考虑患者能耐受几个疗程的NST，是否可耐受其后的手术治疗；既要保障术前NST可为患者创造最佳的（减瘤）手术条件，也要全面评估长时间NST可能引起的药物不良反应及其对患者身体带来的损害。化疗期间可能出现化疗引起的骨髓抑制及肝、肾功能减退等并发症，这些并发症是延长手术间隔的影响因素[36]。因此，在临床上更要考虑NST后行手术治疗的手术时机（时间间隔）的选择。

在NST结束后多长时间进行手术，也是目前临床面临的实际问题。国内外相关指南对于NST完成时间与乳腺癌手术之间的时间间隔尚无明确的推荐。决定手术时机需要综合考虑多方面因素，比如患者最后一次化疗的时间、NST期间发生的并发症、手术术式的选择等。NST期间发生的并发症，比如术前评估发现患者的心功能指标不达标（左心室射血分数低于正常值下限），则其手术时间将可能延后。其目的是为了保障患者能耐受手术，降低手术并发症发生的潜在风险，以及利于患者术后身体恢复。不过多数观点认为，首要问题还是对NST效果的评估。影像学超声检查可检测出约90%乳腺癌患者乳腺残余肿瘤的大小。但超声对腋窝可疑阳性淋巴结不能明确临床分期，还需进行活检，或加强后续疗效评估观察。MRI是NST后首选的评估疗效的影像学手段。《乳腺癌诊疗指南与规范（2019年版）》[37]推荐，在NST过程中应动态观察疗效评估结果，每2个治疗周期后进行1次疗效评估，需包括对乳房和腋窝淋巴结等综合区域的评估。Hallman等[38]研究结果表明，对乳腺癌患者治疗及时与否（包括手术开始和全身治疗）关系到其预后生存。Hanker等[39]研究证实，乳腺癌患者NST后间隔8周以上进行手术，5年无病生存率和OS更差。以上研究结果提示，乳腺癌患者NST后的手术延迟时间过长可能会影响乳腺癌患者的预后，尤其是那些具有肿瘤生物学高风险因素及NST后未达pCR的乳腺癌患者。Guarneri等[40]研究认为，NST后评估手术时间是影响生存预后的因素。即使达pCR的乳腺癌患者，评估手术时间也是DFS和OS的独立影响因素。乳腺癌患者NST结束后21天内接受手术可从其之前的NST治疗中最大获益[41]。不过在临床上，最终是依据乳腺癌患者诊断时的疾病分期及NST后的肿瘤残留程度决策其药物方案、手术方案。对于手术间隔，总结认为，选择在两个化疗周期之间应是比较合理的。一方面，在上一个化疗周期之后，给观察其化疗效果留有足够的时间；另一方面，经疗效评估后可知前一个化疗周期的疗效，如患者经评估可继续下一周期化疗或手术，此时开展手术不影响化疗或手术的连续性，也给予患者身体一定的恢复时间，有利于提升患者在其后化疗或手术中的身体耐受性。

4 小结与展望

近年来对乳腺癌的分子病理学的研究结果揭示了其在发生、发展、分化、转移方面的一系列机制。基于不同的作用机制，众多化疗药物被应用于乳腺癌。但化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也杀死了大量的机体正常细胞。因此临床上可见，乳腺癌患者接受化疗药物后引起的骨髓抑制等严重的血液学不良反应问题较为突出；且不同患者在同样的化疗方案后出现的血液学不良反应也有明显差异性，其原因尚未明确[42]。近年来，基于分子靶向治疗导向的新兴药物，比如表皮生长因子受体拮抗剂曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，肿瘤血管生成抑制剂贝伐珠单抗等，均在乳腺癌治疗中发挥了良好的作用。分子靶向治疗是将肿瘤组织或细胞的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点，应用可与这些靶点结构分子达到特异性结合的抗体、配体等（靶向药物）而发挥肿瘤抑制作用。但分子靶向药物的治疗效果因人而异，存在较大的个体差异。故分子靶向药物对乳腺癌的整体治疗效果仍有待提高[43]。而目前已有的研究中，化疗方案多是以传统化疗药物AC、CEF等为主，而HER2阳性患者未接受曲妥珠单抗等靶向治疗。或即使是严格设计、统一纳入病例的临床试验，入组人群也存在地域、入组时间（跨度）、治疗方案（药物属性、用药剂量）、患者依从性等方面的差异。因此，临床上不能完全依靠pCR来评价NST；从已有的研究报道结果也不能否定NST在延长患者OS中的作用。

目前已有的研究尚存在一些方面的不足，比如：之前的研究年代较久远，数据在目前临床是否还具有参考的意义；较多已有的研究存在样本量偏小、研究设计等方面的局限性；近年来应用了分子靶向药物方案的临床研究尚未获得足够长时间的随访数据等。

不过，最新的研究显示，对预后较差的三阴性乳腺癌及HER2阳性乳腺癌患者术后给予新辅助化疗或可延长生存时间[44-45]。尚无证据表明可据此扩大NST的适应证。目前有关NST方案是否对改善HER2阳性乳腺癌患者预后有益，还需更长时间的随访观察来获得长期生存的数据，也是下一步需要进行的研究方向。