光学相干断层成像技术在帕金森病中的发现及探索

田梅 综述 王梁，刘亚玲 审校

(河北医科大学第二医院神经内科，石家庄 050000)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是老年人常见的神经系统退行性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓等运动症状为其主要临床表现。此外，PD患者还会出现如焦虑、抑郁等神经、精神症状，便秘、泌尿障碍等自主神经功能障碍，失眠、快速眼动期睡眠行为异常等睡眠障碍，嗅觉减退、疼痛等感觉障碍等非运动症状，进一步影响患者的生活质量。眼部及视觉功能障碍也是PD常见的非运动症状之一，主要包括干眼症状、眼动障碍、角膜感觉障碍、视力下降、色觉、视野、对比敏感度、视觉注意的异常、视幻觉以及视空间功能障碍[1-2]。视网膜受累的PD患者，表现为视网膜内多巴胺浓度的减少及α突触核蛋白的沉积[3-5]。目前，PD作为第二大神经系统退行性疾病，仍缺乏有效的早期诊断及病情评估工具，随着神经眼科学技术的发展，越来越多的技术开始应用于神经系统退行性疾病中，其中光学相干断层成像技术具有实时、高分辨率、非侵入性的特点，可以显示视网膜各层微细结构及微血管的异常，因而研究者应用该项技术在PD患者中进行了一系列的探索，现将其研究结果综述如下。

1 PD 视觉损害症状及视网膜病理研究

近期，一项研究[1]利用帕金森病视力障碍问卷(Visual Impairment in Parkinson’s Disease Questionnaire，VIPD-Q)在848例PD患者和250例健康对照者中进行了调查，结果发现：82%的PD患者患有一种或多种眼部症状，而对照组的比例为48%，且PD患者VIPD-Q总得分要高于健康对照组；其次，68%的PD患者日常生活活动受到了其眼部症状的干扰，而在对照组中这一比例为35%。这表明PD患者更容易出现视觉损害症状，并且影响其生活质量。PD患者眼部、视觉功能障碍主要包括干眼症状、眼动障碍、角膜感觉障碍、视力下降、色觉、视野、对比敏感度、视觉注意的异常、视幻觉以及视空间功能障碍，并且可能在PD前驱期就已存在，在出现认知功能障碍后加重[2]。

关于视网膜病理的研究，早在1990 年，Harnois等[3]就表明与脑内黑质-纹状体多巴胺能通路相似，PD患者视网膜内多巴胺浓度发生了下降。随后，Bodis-Wollner等[4]发现在PD患者内层视网膜中存在α-突触核蛋白的沉积，尤以内从状层受累最为严重，这与以往报道的阿尔兹海默氏病、路易体痴呆及高龄人群中的分布不同。同样，Ortuño-Lizarán等[5]的病理研究数据也表明磷酸化的α-突触核蛋白沉积在PD患者视网膜中，并且与大脑平行受累。Yang等[6-7]的病理研究发现与对照组相比，PD患者的多个脑区出现毛细血管数量变少、长度变短、直径变大，毛细血管网络受损，特别是在黑质、大脑皮层额中回和脑干核团最为明显，并且存在脑灌注不足的现象。由于视网膜血管和脑血管之间具有解剖及生理的同源性，可以推测PD中所伴随的脑内微血管异常可能会扩展到视网膜，从而导致视网膜微血管发生改变[8]。由此可见，视网膜相关检测可能成为评估PD患者脑病理严重程度的指标，并且帮助疾病诊断和监测疾病的进展。

2 光学相干断层成像技术在PD 中的发现及探索

近年来，随着神经眼科学的发展，越来越多的眼科技术开始应用于神经系统退行性疾病的检测中。光学相干断层成像技术具有实时、高分辨率、非侵入性的成像特点，包括光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)及光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)这2种技术，其可以快速、重复地显示黄斑区及视乳头(也称视盘)旁视网膜横截面图像，并对其体积、厚度、微血管进行定量分析。由于PD患者存在视觉损害症状，且病理研究证实视网膜的受累，因而促进了该技术在PD患者当中的应用。

2.1 PD 患者视网膜结构的改变

最早Inzelberg等[9]应用OCT技术在PD患者中进行了研究，发现与健康对照组相比，PD患者视乳头旁视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL)(即内界膜至神经节细胞层的距离)厚度在下象限变薄，尤以颞下象限变薄最为显著。此后陆续有研究[10-13]发现PD患者在各个象限均存在不同程度的变薄，且随着疾病的进展而进行性变薄[13]。由于各个研究结果所示的pRNFL厚度变薄所在象限并不一致，Huang等[14]便进行了荟萃分析，探讨pRNFL厚度的变薄是否呈现一定的模式，结果显示：在PD患者中，下象限pRNFL变薄的程度大于上象限，颞侧象限变薄的程度大于鼻侧象限；颞上和颞下象限变薄的程度大于鼻上和鼻下象限，推测其可能的原因是PD受累的视网膜神经节细胞(retinal ganglion cell，RGC)主要为P细胞，而P细胞主要位于中央凹旁和颞侧区域[15]，且有研究[16]表明正常人群颞象限pRNFL厚度最薄。P细胞主导视敏度(即视力)、色彩辨别、对比敏感度和高空间频率对比敏感度，因此这也同时解释了PD患者为什么会出现视敏度的下降、色觉减退、运动分析能力下降等一系列视觉症状。除pRNFL厚度的变薄外，PD患者黄斑区视网膜的厚度(即内界膜至色素上皮细胞层的距离)也存在异常改变。在OCT技术的测量过程中可将黄斑区分为不同的区域，包括以中央凹为中心直径1 mm、内径3 mm和外径6 mm的环形区域，进一步又将其分为上、下、鼻、颞4个象限，从而计算出不同区域及总体的平均视网膜厚度。一项荟萃分析[12]结果表明：PD患者黄斑中央凹，内环及外环各个象限的厚度均低于健康人群，以内环颞象限及外环上象限最为显著，而且还发现黄斑体积及黄斑神经节细胞复合体(macular ganglion cell complex，mGCC)的厚度(即神经纤维层、神经节细胞层及内从状层的总和)同样低于对照组。此外，另有研究[10-11,13-14,17]则发现PD患者不论是总黄斑厚度、黄斑体积，还是黄斑神经节细胞层和内丛状层(ganglion cell layer and inner plexiform layer，GCIPL)的厚度均低于对照组，并且在随访时进一步下降。

2.2 PD 患者视网膜微血管的改变

第1个分析PD视网膜血管变化的研究[18]使用了眼底荧光素血管造影，结果表明PD患者的中央凹无血管区(foveal avascular zone，FAZ)较对照组相比减少，这一研究结果与Murueta-Goyena等[19]应用OCTA技术在PD患者中的发现类似：与对照组相比，PD患者的FAZ在视网膜浅层毛细血管丛(superficial retinal capillary plexus，SCP)及深层毛细血管丛(deep retinal capillary plexus，DCP)中的面积明显变小。与此同时，PD患者FAZ面积的减少伴随着中央凹区微血管参数的增加，如血管骨架密度和灌注密度，这反映了该区域血管复杂性和异质性的增加。然而也有研究未发现上述异常改变[20]或结果显示中央凹血管灌注密度的减少[21]。除FAZ的异常改变外，黄斑旁微血管的改变也在多项研究中证实[22-26]。应用OCTA技术，Kwapong等[22]表明早期PD患者在各个象限和整个环形区(以中央凹为中心，直径为2.5 mm的区域，排除FAZ)中均显示出SCP灌注密度的降低，且整个环形区SCP灌注密度的降低与GCIPL厚度呈正相关，提示微血管异常，尤其是SCP异常可能与神经变性有关。另外一项描述PD视网膜毛细血管复杂性的研究[23]则发现PD患者SCP和DCP均出现毛细血管骨架密度，灌注密度和复杂性的下降，并且SCP的毛细血管复杂性与GCIPL的厚度呈负相关[23]。

2.3 在PD 早期诊断中的探索

PD通常起病隐匿，当患者出现临床典型运动症状时，多巴胺能神经元已丢失50%以上，如若能早期诊断，便能早期治疗，为患者争取更大的改善空间。但目前为止，诊断仍依赖于临床评估和对多巴胺能药物替代治疗的反应。黄斑区RGC高度聚集，有8～10层的RGC胞体，因此在PD早期更容易受累[27]。Lee等[28]调查了前驱PD队列中的视网膜变化及其与神经变性标志物之间的关系，发现mGCC的厚度与嗅觉功能以及纹状体多巴胺转运蛋白的利用率有关。从而推测mGCC厚度变薄可能是前驱PD神经变性的一个标志物。同样，在49名早期、未经药物治疗的PD患者中，Ahn等[29]发现在黄斑区2.22毫米范围内下象限和颞象限的视网膜内层厚度变薄，尤以下象限的GCIPL厚度变薄最为显著，且与黑质中多巴胺转运体的丢失有关。Zhang等[25-26]应用了OCTA技术的研究均表明与视网膜结构变薄相比，SCP及DCP血管密度降低可能出现得更早，具有更强的诊断能力，ROC分析也显示SCP血管密度相较DCP血管密度和视网膜结构厚度，对早期PD的诊断能力更强，这也进一步证明视网膜成像技术可用于检测早期PD中发生的病理变化，然而这需要更多的研究来证实。

2.4 在PD 病情评估中的探索

随着PD病程的延长及疾病严重程度的加重，不仅会出现黑质多巴胺能神经元进行性凋亡，其视网膜厚度也在逐渐变薄。在一项针对129名PD患者的研究中，研究人员[30]发现病程长的PD患者其内层视网膜厚度更薄，且神经节细胞层的厚度与疾病的病程和严重程度呈负相关。赵颖等[27,31]发现与轻中度PD组相比，重度PD组黄斑各区视网膜厚度变薄，黄斑体积变小，平均pRNFL厚度，颞象限上方、下方pRNFL厚度，下象限鼻侧、颞侧pRNFL厚度均变薄，且随着PD程度的加重，颞象限上方、下方pRNFL变薄最为显著。同样Ahn等[24]发现在黄斑区2.22 mm范围内下象限和颞象限视网膜内层厚度与HY分期呈负相关。

2.5 在PD 鉴别诊断中的探索

在疾病早期将P D 与进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)区分开来可能存在一定的困难。垂直核上性凝视麻痹、固定不稳、眼睑挛缩、睑裂痉挛以及眼睑失用症状在鉴别PD和PSP时可能有所帮助。凝视麻痹可能为PSP最有用的临床诊断症状，而色觉异常在PD中更为常见，并且与多巴胺能系统直接相关[2]。Gulmez Sevim等[32]研究发现：与PD组相比，PSP组上象限pRNFL厚度，黄斑神经节细胞层、内丛状层、内核层的厚度和黄斑体积的减少更为明显。Albrecht等[33]进一步发现通过将外核层/外丛状层临界值设为3.1、内核层厚度限制在46 μm以下，可以鉴别PD和PSP，其特异度为70%，敏感度为96%。方波跳动，扫视缓慢，前庭眼反射减弱以及眼球震颤的存在可能提示多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)的可能。此外，MSA患者很少出现与药物无关的幻觉[2]。研究[15]发现：MSA患者pRNFL厚度变薄的模式与PD存在差异，其上、下及鼻象限变薄更为明显，推测其原因可能为MSA和PD患者的RGC受累模式不同所致，但仍需要更多的研究来予以证实。

2.6 在PD 认知功能障碍中的探索

PD认知功能障碍严重影响患者的功能和生活质量，根据疾病的发展阶段分为帕金森病合并轻度认知障碍(mild cognitive impairment in Parkinson’s disease，PD-MCI)与帕金森病痴呆(Parkinson’s disease with dementia，PDD)。在基线认知正常的PD人群中，1年后PD-MCI的发病率为10%。在5年的随访过程中，39.1%的PD-MCI患者可进展为PDD，27.8%的PD-MCI患者认知功能可恢复正常[34]。而PD患者中PDD的发生率为24～31%，70～80%的PD患者最终会发展为PDD[35]。近年来的一些研究[36-37]表明存在色觉障碍及立体视觉异常等视觉损害表现的PD患者更易发生认知功能障碍，且Mutlu等[38]发现较薄的pRNFL与痴呆症(包括阿尔茨海默病)的患病风险增加有关。因此，研究者应用OCT技术来探讨视网膜结构的改变是否与PD认知功能障碍有关。在国内的研究中，余尔涵等[39]发现PD患者pRNFL厚度变薄，即可能伴随有认知功能损害，且pRNFL厚度、黄斑容积及厚度随认知障碍的严重程度加重而变薄、变小。王芳等[40]则发现PDD组与n-PDD组相比，黄斑区外环颞侧、内环各象限(上、下、鼻、颞)视网膜厚度及颞侧pRNFL厚度差异具有统计学意义，内环上方、内环颞侧厚度对于PDD有较好的诊断价值。在国外的研究中，研究人员发现基线时中央凹旁GCIPL[17]和pRNFL[17,41]厚度较低的PD患者在随访过程中发生认知障碍的风险是增加的。还有研究[42]表明黄斑区GCIPL厚度可以预测PDD的发生风险。Sung等[43]发现PD患者MoCA评分与黄斑区GCIPL厚度变薄显著相关。同样，Moreno-Ramos等[44]的研究表明PD患者pRNFL的厚度越薄，其MMSE和Mattis痴呆症评分量表得分就越低。

2.7 在PD 视幻觉中的探索

PD患者视幻觉(visual hallucination，VH)的发生率为22%[45]，可出现于疾病的各个阶段。目前有3种可能的产生机制：中枢机制、外周机制以及2种机制相互作用。其中外周机制是指视网膜水平的视觉感知功能障碍导致的VH的产生。Lee等[46]的研究表明：VH，尤其是在那些非痴呆的PD患者中发生的VH，可能与黄斑区RNFL厚度变薄有关，而与总的黄斑厚度和其他视网膜各层的厚度无关。与其不同的是，Visser等[47]的研究表明：PD合并VH的患者与无VH的患者相比，其黄斑区视网膜内层GCIPL的厚度较薄，在校正了年龄、病程、左旋多巴等效日剂量和认知功能后，这种差异依然存在。Marques等[48]则发现中央凹旁3 mm区域总视网膜厚度在两组中的差异有统计学意义。这些研究结果均支持了外周机制在VH发生中的作用。不过，患者的认知功能及用药情况可能会干扰视幻觉的正确判断，因此今后的相关研究应该包括对认知功能，疾病严重程度和多巴胺能药物使用的全面评估，以排除混杂因素。

3 结语

PD作为继阿尔茨海默病之后，老年人常见的神经系统退行性疾病，通常起病隐匿，目前尚缺乏有效、实用的早期诊断及病情评估工具。OCT技术作为一种简单、无创的快速成像技术，可以提供视网膜结构的高分辨率图像，对于PD的早期诊断、病情评估、鉴别诊断方面显示出一定的作用，并且与PD认知功能障碍、视幻觉相关，但今后仍需要大样本、多中心重复研究以提供更为可靠的结果，同时需要控制药物、年龄、测量仪器、测量方法等混杂因素的影响。相比于OCT技术而言，OCTA技术在PD中的研究才刚刚起步，通过OCTA技术，进一步发现PD患者存在视网膜微血管的异常，并且可能与其神经变性相关，对于PD的早期诊断也有一定的辅助作用，这为进一步探讨PD的发病机制以及早期诊断提供了新思路，值得深入研究。

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