免疫检查点抑制剂相关心肌炎的研究进展△

2022-11-23陈晞李琳

癌症进展 2022年11期

陈晞，李琳

国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院/北京医院肿瘤内科，北京1007300

为防止肿瘤发生，人体免疫系统可以及时识别并杀伤、清除体内突变细胞，发挥免疫监视的作用。然而肿瘤细胞可以通过修饰自身表面抗原、募集抑制性免疫细胞及分子、改变肿瘤组织周围微环境等途径逃避机体免疫系统的监视。免疫检查点是维持人体免疫稳态的重要位点，它通过调节免疫反应，即控制T 细胞活化和调节T 细胞效应功能，防止生理反应过程中引发自身免疫反应[1-2]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）通过解除肿瘤免疫抑制、调节人体免疫细胞功能、重新激活T 细胞进而识别并攻击肿瘤细胞来逆转免疫逃逸。ICI 作为一种新型抗肿瘤药物，近年来被应用于多种类型肿瘤（如黑色素瘤、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等）的临床治疗中并获得了较好的疗效。目前临床应用的ICI 主要包括：针对程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）及其配体程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的单克隆抗体，如帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）等；针对细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA4）的单克隆抗体，如伊匹木单抗（ipilimumab）等。

ICI 除了给恶性肿瘤患者带来临床获益，还产生了一系列免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）。irAE 可发生于人体各个脏器，包括皮肤、甲状腺、胃肠道、肝脏、肺脏、脑、心脏[3]。ICI 可能影响心血管系统的各种组成部分，从而导致广泛的心血管不良事件，主要包括[4-6]：①心肌，心肌炎、心力衰竭和Takotsubo 心肌病；②电传导系统，房颤、室上性心动过速、室性心动过速、心脏传导阻滞；③心包，心包炎和心包积液；④脉管系统，冠状动脉疾病、高血压、血管炎。不同irAE 的发病率及致死率各不相同，其中ICI 相关心肌炎具有发病率低但致死率高的特点，目前多以个案报道的形式被报道[4,7-9]，还缺乏针对此类疾病的大规模研究。针对此类疾病，目前尚缺乏特异性高且敏感性高的监测手段及诊断策略，及时识别并优化此类疾病的诊治方案是肿瘤科医师及心脏科医师亟待解决的问题。本文对ICI 相关心肌炎的发病机制、临床特点、诊断方法及治疗策略进行综述。

1 ICI 相关心肌炎的发病机制

免疫检查点在人体生理免疫活动中表现为“刹车”的作用。免疫检查点是人体免疫系统内重要的限制性和抑制性途径，这些途径对于保持自我免疫耐受和调节外周组织生理免疫反应的阈值及幅度从而减少附带组织损伤至关重要[10-11]。人体免疫系统和肿瘤细胞之间的相互作用是连续的、动态的[12-13]。随着ICI 的应用，人体免疫稳态被打破，进而导致irAE 的发生。

动物实验验证了上述观点。Nishimura 等[14]研究发现，敲除小鼠的PD-1基因可导致扩张型心肌病。Lucas 等[15]研究发现，PD-L1（-/-）MRL-Fas（lpr）小鼠会发展为类似于人类自身免疫性心肌炎样的爆发性、致命性自身免疫性心肌炎。另有研究发现，CTLA4（-/-）小鼠的淋巴细胞广泛侵入非淋巴组织，可表现为致命性的心肌炎[16]。动物实验还证明了免疫检查点PD-1 在建立心脏免疫耐受中的重要作用。Tarrio 等[17]研究发现，在CD8+T 细胞介导的过继转移模型中，PD-1（-/-）CD8+T 细胞会导致炎症浸润增加、心肌细胞损伤加重；在另一种自身免疫性心肌炎模型中，PD-1（-/-）小鼠心脏的心肌损伤标志物水平升高且包括CD8+T 细胞在内的炎症细胞浸润增加。研究者通过动物实验证实免疫检查点分子的遗传缺陷会导致自身免疫性T细胞介导的心肌炎和心脏抗原特异性效应T细胞的致病性增加。PD-L1 在心肌细胞上被T 细胞分泌的γ干扰素显著上调，PD-1或PD-L1缺乏与免疫调节中的其他缺陷协同促进心肌炎的发生[18]。以上这些研究为ICI相关心肌炎的发生提供了理论依据。

2 ICI 相关心肌炎的临床特点

由于ICI 相关心肌炎病例数量较少，因此尚无法全面掌握其临床特点。研究发现，ICI相关心肌炎的发病率较低，为1%～2%[5,9]。此病的中位发病时间在首次应用ICI后1～3个月，大部分病例出现在用药1～3 个周期后，短则可发生于用药2 天后，长则可发生于用药后1年余[8-9,19-20]。ICI相关心肌炎的发生可能与两种ICI 联用、发生ICI 相关肌炎、合并基础心脏病及基础自身免疫疾病有关[9,21-22]。其中，两种ICI联用是目前较为公认的危险因素。一项回顾性研究发现，与单独使用纳武利尤单抗治疗相比，联合应用纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗的患者发生ICI相关心肌炎的风险增加了4.74 倍，且更为严重[7]。虽然ICI 相关心肌炎发病率低，但其致死率极高，达50%[23]，是irAE中致死率最高的一类疾病[24]，而两种ICI联用引起的心肌炎死亡率更高[8,23]。

ICI 相关心肌炎的临床表现广泛，从非特异性不适主诉到严重的临床症状，如急性心力衰竭、室性心律失常、心源性休克甚至死亡。心力衰竭可以表现为胸痛、气短等症状，也可以表现为肺水肿。心律失常者可以有心慌的症状，心电图可表现为心脏传导阻滞或房性和室性心律失常，严重者可发生心源性猝死。ICI 相关心肌炎可依据其严重程度分为亚临床心肌炎、有临床意义的非暴发性心肌炎或暴发性心肌炎[25]。亚临床心肌炎是一种无临床征象、无显著不良后果的心肌炎类型。有临床意义的非暴发性心肌炎是一种有临床证据的心肌炎类型，包括临床症状、体征和血流动力学不稳定表现，但不符合暴发性心肌炎诊断标准。暴发性心肌炎是指临床表现为血流动力学不稳定或电活动不稳定的心肌炎。

3 ICI 相关心肌炎的诊断方法

3.1 心脏损伤生物标志物

ICI 相关心肌炎常伴有心肌损伤及心脏损伤生物标志物水平的升高，虽然生物标志物对心肌炎的诊断特异度不高，但因其简单、易获取已被广泛推荐应用于临床。目前可以考虑应用的生物标志物包括心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）及利钠肽等。心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）是心脏特有的结构蛋白，是器官特异性标志物而非疾病特异性标志物[26]。利钠肽包括脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和N 端脑钠肽前体（N-terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP），是临床评估心力衰竭的常用生物标志物[26]。研究显示ICI 相关心肌炎患者的cTn、BNP 或NTproBNP 可能出现升高，但不同研究中其升高的比例各不相同。在Mahmood 等[9]的研究中，94%的ICI 相关心肌炎患者出现cTn 水平升高，且该研究发现cTnT≥1.5 ng/ml 时，患者发生心源性死亡、心源性休克、心搏骤停和完全性房室传导阻滞的风险升高至4 倍。而Escudier 等[19]的研究显示，BNP及NT-proBNP 在100%的ICI 相关心肌炎患者中升高，而出现cTn 升高的患者仅占46%，与Mahmood等[9]研究结果不一致，这可能与样本量小、生物标志物数据获取不全有关。此外，某些恶性肿瘤患者本身也可能存在BNP 水平升高的情况[27]。鉴于ICI 相关心肌炎与肌炎常合并发生，临床工作中对疑似ICI 相关心肌炎的病例，宜同时检测肌酸激酶水平以评估有无合并肌炎[28]。由于发生ICI 相关肌炎时cTnT 水平可能升高，因此cTnI 是更加准确的诊断ICI 相关心肌炎的心脏损伤生物标志物。

3.2 心电图

Mahmood 等[9]的一项多中心研究发现，在ICI相关心肌炎患者中89%的患者存在心电图异常。综合多项研究发现，ICI 相关心肌炎患者的心电图表现多样，从窦性心律到窦性心动过速、ST-T改变、室性和室上性心律失常及束支传导阻滞，其心电图表现不具特异性[7,9,19,29]。为了避免漏诊及更好地评估ICI 对肿瘤患者心律的影响，推荐临床医师在肿瘤患者基线和治疗期间规律行心电图检查。

3.3 超声心动图

经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）是临床怀疑心肌炎时一线应用的一种非侵入性检查。超声心动图可以表现为弥漫性心室收缩功能异常和节段性室壁运动异常[30]。通过对ICI 相关心肌炎患者的心脏超声检查结果进行分析，研究者发现无法单纯通过左心室射血分数诊断ICI 相关心肌炎，因各项研究结果中约半数患者出现左心室射血分数下降，而剩余半数患者呈现为左心室射血分数保留[19,31]。整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）作为一种较敏感的指标可用于发现非肿瘤患者的亚临床心室功能障碍，也被用于监测接受抗肿瘤治疗的肿瘤患者的心脏毒性[32-33]。Awadalla 等[31]的一项研究评估了ICI 相关心肌炎患者的GLS 水平，发现无论左心室射血分数是否下降，GLS 水平均随着ICI 相关心肌炎的发展而降低，并且无论左心室射血分数是否降低，较低的GLS 水平均与心源性休克、心跳停搏、完全性房室传导阻滞和心源性死亡相关。

3.4 核磁共振

心脏核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是诊断心肌炎的较精准的非侵入性检查方法，然而由于缺乏广泛的可及性和相对较高的检查成本，在临床中常规使用CMR 进行ICI 相关心肌炎的监测是不可行的。然而，CMR 是识别心室容积和射血分数变化的非常有效的工具，特别是对于超声心动图检查质量较差的患者[33-34]。当患者因新出现的心脏症状、心脏损伤生物标志物水平变化及心电图异常疑诊ICI 相关心肌炎时，进行CMR 检查尤为重要。临床可依据路易丝湖标准[35]对心肌炎进行诊断。其中，钆对比剂延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE），即左心室下侧壁心外膜下片状或室间隔肌壁间带状延迟强化，诊断急性心肌炎的特异性较高。LGE 还可以反映炎症的严重程度并用于判断疗效[36]。研究显示，LGE 可能可用于预测ICI 相关心肌炎患者心脏不良事件的发生[37]。在针对ICI相关心肌炎的研究中，Escudier 等[19]研究发现ICI 相关心肌炎患者CMR 出现LGE 的比例为23%。然而，另有病例报道ICI 相关心肌炎患者的CMR 可以没有局灶性心肌纤维化、瘢痕或炎症的表现[38]。尽管CMR 是诊断ICI 相关心肌炎极为有用的无创检查，但CMR诊断ICI 相关心肌炎的敏感性及特异性还需要更大样本量的临床研究进行评估。

3.5 正电子发射断层显像/计算机体层摄影（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）

当临床工作中无客观条件进行CMR 检查、存在检查禁忌或检查结果不明确时，PET/CT 也是一种协助诊断ICI 相关心肌炎的检查手段。然而，目前这类检查的相关研究数据尚不充分。一项单中心研究显示，氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）-PET 对ICI 相关心肌炎的诊断价值有限[39]。Finke 等[40]尝试应用68Ga-成纤维细胞活化蛋白抑制剂（68Ga-fibroblast activation protein inhibitor，68Ga-FAPI）PET/CT 早期发现ICI 相关心肌炎。此外，随着FDG-PET/MRI 检查越来越多地应用于心肌炎的诊断，这项检查可能对未来诊断ICI 相关心肌炎提供更好的尝试[41-42]。

3.6 心内膜心肌活检

虽然可用于协助诊断ICI 相关心肌炎的检查项目种类众多，但毋庸置疑的是心内膜心肌活检是众多检查中的金标准，然而，由于其有创性及可能出现潜在操作并发症，它并不适用于所有患者。临床实践时，在标准操作的基础上，尽可能地获得更多的病理标本可以提高诊断准确性[43-45]。Johnson 等[7]通过对2 例致命性ICI 相关心肌炎患者进行尸检，发现大量CD3+T 细胞和CD68+巨噬细胞浸润心肌及心脏传导组织（如窦房结、房室结）。通过对T 细胞受体进行下一代测序，该研究发现存在于心肌和肿瘤中的抗原也许是被相同的T 细胞克隆识别的。另有一些研究也证实了ICI 相关心肌炎患者的心肌中可见CD3+T 淋巴细胞或CD8+T 淋巴细胞浸润[40,46-47]。此外，动物实验中也观察到了心肌的单核细胞浸润，其中以T 细胞为主，也有少量的巨噬细胞[48]。

如果无法进行心内膜心肌活检或活检病理结果不确定，可结合患者症状、心脏损伤生物标志物和心脏影像学检查结果综合评判。目前没有一项检查具有足够高的准确度和灵敏度来诊断ICI 相关心肌炎，因此临床实践中需综合各项检查结果进行诊断以增加诊断准确性。在由美国心脏病协会制定的ICI 相关心肌炎诊断白皮书中，将心肌炎的诊断确定性分为3 个水平，即确诊的心肌炎、很可能诊断的心肌炎与可能诊断的心肌炎[25]。确诊的心肌炎病例需要以下任何一项条件即可诊断：①组织病理学诊断心肌炎（活检或尸检）；②CMR诊断心肌炎+心肌炎的临床表现+心脏损伤生物标志物的升高或心肌心包炎的心电图异常表现；③不能用其他原因解释的超声心动图上新出现的室壁运动异常+心肌炎的临床表现+心脏损伤生物标志物的升高+心肌心包炎的心电图异常表现+通过血管造影或其他检查除外阻塞性冠状动脉疾病。很可能诊断的心肌炎病例在除外其他病因后，需要以下任何一项条件即可诊断：①CMR 诊断心肌炎，但无心肌炎的临床表现或心脏损伤生物标志物的升高或心肌心包炎的心电图异常表现；②CMR 非特异性诊断心肌炎+心肌炎的临床表现或心脏损伤生物标志物的升高或心肌心包炎的心电图异常表现（3 项中至少出现1 项）；③超声心动图显示新的室壁运动异常+相应的心肌炎的临床表现+心脏损伤生物标志物的升高或心肌心包炎的心电图异常表现；④符合可能诊断的心肌炎诊断标准+不能用其他原因解释的PET/CT 心脏糖异常摄取。可能诊断的心肌炎病例在除外其他病因后，需要以下任何一项条件即可诊断：①CMR 非特异性诊断心肌炎，但无心肌炎的临床表现或心脏损伤生物标志物的升高或心肌心包炎的心电图异常表现；②超声心动图出现新的室壁运动异常+心肌炎的临床表现或心肌心包炎的心电图异常表现；③心脏损伤生物标志物的升高+心肌炎的临床表现或心肌心包炎的心电图异常表现。ICI 相关心脏不良反应的种类多样，临床医师在诊断ICI 相关心肌炎时还需要与其他心脏不良反应、ICI 相关肺炎等进行鉴别诊断，亦需要与急性冠脉综合征、急性心力衰竭、肺栓塞等进行鉴别，尤其是对合并心脏疾病或先前接受过心脏毒性抗肿瘤药物治疗的患者。

4 ICI 相关心肌炎的治疗

由于ICI 相关心肌炎病例具有复杂性及目前诊治经验不足，疑似ICI 相关心肌炎的患者均应接受肿瘤科医师、心脏科医师及影像科医师等多学科医师的讨论进而明确诊断及后续治疗。在条件允许的情况下尽可能完善CMR、心内膜心肌活检，但由于ICI 相关心肌炎发展迅速，可能危及患者生命，因此高度怀疑ICI 相关心肌炎的患者应立刻开始糖皮质激素治疗，无需等待检查结果。及时停用ICI 和尽早开始大剂量糖皮质激素治疗是ICI 相关心肌炎治疗的基石。大多数情况下，疑似ICI 相关心肌炎的患者需要住院诊治，其中病情严重或病情发展迅速的患者最好在心脏监护病房进行生命体征的监测[5]。

4.1 糖皮质激素治疗

目前公认糖皮质激素是ICI相关心肌炎的一线治疗方法，建议口服或静脉滴注强的松1～2 mg/（kg·d）治疗[49]，对于上述治疗无效或存在致死体征的患者，可选择甲基强的松龙1000 mg/d，连续冲击治疗3 天。待患者临床表现稳定后，可在4～6 周内逐步减量糖皮质激素剂量，由于减量可致病情反复，故减量需慎重。两项研究均表明尽早开始较大剂量的糖皮质激素治疗有利于减少心脏不良事件的发生[9,19]。当患者接受大剂量糖皮质激素治疗时，需要警惕机会性感染的发生[50]，请患者保持口腔清洁，并预防性应用质子泵抑制剂。

4.2 非糖皮质激素治疗

对于病情不稳定或对糖皮质激素反应不佳的患者，还可以考虑加用免疫抑制剂、单克隆抗体（如英夫利昔单抗）、静脉滴注免疫球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白治疗[9,51]。其中，临床医师需要警惕应用英夫利昔单抗后患者可能会出现新发心力衰竭或原有心力衰竭加重[52]。数篇文章报道了应用abatacept（一种CTLA4 激动剂）治疗危重症ICI 相关心肌炎并获得较好疗效[53-55]，这为临床医师今后治疗危重病例提供了新思路。此外，依据不同患者的不同临床表现予以个体化的支持治疗亦是ICI 相关心肌炎治疗的重要部分。例如根据患者的心脏功能和血流动力学指标量身定制抗心力衰竭治疗，再比如考虑到ICI相关心肌炎患者易出现房室传导阻滞，临床医师应密切监测患者心律并做好随时植入起搏器的准备。

4.3 重启ICI 治疗

美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南通过将患者的临床症状、心脏损伤生物标志物、心电图及其他检查结果进行综合分析，将ICI相关心肌炎分为4 个等级[56]。各大指南对于发生不同等级ICI 相关心肌炎的患者重启ICI治疗尚无定论[5,49,56-57]，较为一致的意见是一旦发现可疑病例需即刻暂停ICI治疗，尽管恶性肿瘤治疗的中断可能会增加肿瘤进展的风险，但更需要考虑心脏不良事件的发生可能会直接导致患者死亡。对于3～4 级患者，建议永久停用ICI。对于1～2 级患者，是否、何时、选择何种药物重启ICI 治疗是一组复杂的、需要个体化分析的问题，需要综合考虑患者的肿瘤状态、对ICI 治疗的反应、是否存在其他可替代的抗肿瘤治疗、心脏毒性的严重程度、心脏毒性消退程度以及患者的偏好等因素。

研究发现，对于出现了ICI 相关非心脏不良反应的患者，当没有可替代的抗肿瘤治疗方案时，可尝试在严密监视下更换另一种单药PD-1 抑制剂治疗[58]。对于因严重irAE 停用ICI 的患者，重启PD-1抑制剂治疗后，约40%的患者出现了再发或新发irAE[59]。然而由于ICI 相关心肌炎的危重性，对此前发生过irAE 的患者再次启用ICI 治疗需谨慎，且需要时刻警惕致命性新发及再发ICI 相关心肌炎的可能[60]。研究发现，因irAE 而停用ICI 的肿瘤患者，在停药后仍有许多患者继续从此前ICI 治疗中持续获益[61]，特别是那些在停药前已显示出可以从ICI 治疗中获益的患者[62]。