2021.V5 NCCN 临床实践指南：乳腺癌新辅助治疗更新解读

毛艳 王海波

乳腺癌新辅助治疗具有降期手术、降期保乳、检测药物敏感性指导后续辅助治疗等优势，在乳腺癌的综合治疗中扮演越来越重要的角色。同时，新辅助治疗也是诸多新药加速审批的平台。因此，新辅助治疗的研究进展有望改善乳腺癌病人的生存。新辅助治疗前局部病灶的准确标记、新辅助治疗方案的合理选择及疗效的精准评估对于病人手术方式的选择、术后辅助治疗方案的制定等都会产生重要影响，本文就2021.V5 NCCN乳腺癌临床实践指南中上述问题的更新进行解读。

一、新辅助治疗方案的更新及进展

目前，乳腺癌新辅助治疗的方案选择主要依据分子分型，蒽环联合紫杉的化疗方案仍是HER2-病人的首选，对于三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)的新辅助治疗，含铂方案仍存争议，NCCN指南指出，如需有效局部控制的病人可考虑使用铂类药物。对于HER2+病人，曲妥珠单抗(H)、帕妥珠单抗(P)的双靶向治疗联合化疗已成为各大指南新辅助治疗的首选方案。同时，随着新辅助治疗研究的不断深入，新型药物和新的治疗方案将为病人治疗提供更多选择。

HR+/HER2-乳腺癌新辅助化疗后达到病理完全缓解(pathological complete response，pCR)的比例较低。因此，新辅助内分泌治疗成为该类型乳腺癌的研究热点。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期乳腺癌中能显著改善病人的生存，最新研究也在探索其在新辅助内分泌治疗中的效果。PALLET研究比较了哌柏西利联合来曲唑和单药来曲唑在绝经后早期乳腺癌病人中新辅助治疗的疗效，结果显示，联合用药组与单药组的临床缓解率差异无统计学意义(54.3% vs 49.5%，P=0.29)，但联合用药组Ki-67下降更加明显[1]。既往研究显示，Ki-67的降低能够改善病人长期预后，这提示CDK4/6抑制剂联合内分泌药物在HR+/HER2-乳腺癌新辅助内分泌治疗中可能发挥更好的疗效。CoopERABC研究分析了哌柏西利联合一种新型高效的非甾体类口服药Giredestrant对比哌柏西利联合阿那曲唑在ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗的疗效，中期分析结果显示，Giredestrant组较阿那曲唑组第2周Ki-67相对降幅更大(75% vs 67%，P=0.043 3)，并有更高比例的肿瘤细胞的细胞周期完全停滞(19.6% vs 12.8%)，且耐受性良好[2]，这提示Giredestrant可能是哌柏西利联合治疗的更优搭档。NeoPAL研究探索了哌柏西利联合来曲唑对比新辅助化疗在ER+/HER2-淋巴结阳性的Ⅱ～Ⅲ期绝经后乳腺癌病人中的疗效，结果显示，新辅助内分泌治疗组与新辅助化疗组残余肿瘤负荷(RCB)0～1级病人比例接近(7.7% vs 15.7%，kappa一致性检验=0.792，95%CI:0.36～1.00)，保乳率相似(69.2% vs 68.6%)，两组病人中位Ki-67均明显下降，40.4个月随访的无进展生存时间(progress-free survival，PFS)(86.7% vs 87.2%，HR=1.01，95%CI:0.36～2.90，P=0.98)和无侵袭性疾病生存时间(invasive disease free survival，iDFS)(HR=0.83，95%CI:0.31～2.23，P=0.71)差异无统计学意义，这提示哌柏西利联合来曲唑可使部分ER+/HER2-淋巴结阳性乳腺癌病人免于化疗，同时仍能获得较好的长期疗效[3]。CORALLEEN研究探索瑞博西利联合来曲唑与新辅助化疗在早期绝经后Luminal B型乳腺癌中治疗的差异，结果显示，瑞博西利组与新辅助化疗组的疗效相似，两组低复发风险的病人比例相似(46.9% vs 46.1%)，瑞博西利组Ki-67表达更低(3% vs 10%)，保乳率更高(85.7% vs 72.2%)，但毒性更低[4]。提示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-绝经后病人中有望替代新辅助化疗，成为其新辅助治疗的新选择，但临床实践的更新还需更多循证医学证据。

HP双靶联合化疗已成为HER2+乳腺癌新辅助治疗的标准方案。PHOEBE研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡陪他滨在HER2+转移性乳腺癌中获得更长的PFS、总生存(overall survival，OS)及良好的耐受性[5]。最新公布的PHEDRA研究分析了吡咯替尼联合H和多西他赛(T)对比安慰剂联合TH在HER2+早期或局部晚期乳腺癌新辅助治疗中的疗效，结果显示，吡咯替尼组较安慰剂组可以显著提高病人的pCR率(41% vs 22%，95%CI:9.5～28.4，P<0.0001)，在HER2+乳腺癌的双靶向治疗中有良好的应用前景[6]，吡咯替尼能否带来长期生存的获益还需等待随访结果的揭晓。

对于TNBC，PD-1抗体及PARP抑制剂在晚期病人中已显示良好疗效，但其在新辅助治疗中的效果还需进一步探索。KEYNOTE-522研究是一项新辅助阶段使用帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗，辅助治疗阶段继续使用帕博利珠单抗或安慰剂的Ⅲ期临床研究结果显示，帕博利珠单抗组的pCR率较安慰剂组更高(63.0% vs 55.6%)，亚组分析显示，不论病人的淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂用药方案、年龄有何差异，帕博利珠单抗组的pCR率均更高；中期分析结果显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组36个月的无事件生存率分别为84.5%和76.8%(HR=0.63,95%CI：0.48～9.82，P=0.000 31)[7]。基于上述结果，美国FDA已批准帕博利珠单抗联合化疗用于TNBC新辅助治疗，且术后继续单药辅助治疗用于高危早期TNBC病人，相关推荐在2021年NCCN.V5指南中进行了更新。Tutt等[8]研究提示，对于胚系BRCA1/2突变的高风险HER2-早期乳腺癌完成局部治疗和新辅助或术后辅助化疗病人，奥拉帕利单药辅助治疗与安慰剂相比，iDFS显著较高(85.9% vs 77.1%，95%CI：4.5～13.0)，因此2021年NCCN.V5指南推荐对于BRCA1/2突变伴高风险病人：(1)TNBC和病理肿瘤分期≥T2期或病理淋巴结分期≥N1期(1类证据)；(2)HR+且HER2-且淋巴结阳性≥4枚者，考虑辅助化疗后加奥拉帕利辅助治疗1年。对于BRCA1/2突变且HR+且HER2-乳腺癌新辅助化疗者，如果残留病变且临床和病理分期+ER状态和肿瘤分级(CPS+EG)评分≥3分，考虑奥拉帕利辅助治疗1年。NEOTALA研究对PARP抑制剂Talazoparib(TALA)单药用于新辅助治疗胚系BRCA1/2突变HER2-局部进展乳腺癌的有效性与安全性进行了探索，结果显示，可评估人群pCR率为45.8%，提示TALA单药在BRCA胚系突变的HER2-乳腺癌的新辅助治疗中pCR率与蒽环紫杉联合方案pCR率相当[9]，为TNBC的新辅助治疗提供了更多选择，但该结论仍需进一步Ⅲ期临床研究的验证。

二、新辅助治疗的疗效评估

乳腺超声、X线检查及乳腺MRI检查在新辅助治疗疗效评估中均扮演重要角色，乳腺MRI检查因敏感性高，具有一定优势，已成为指南推荐的新辅助治疗疗效评估方法。研究表明，乳腺MRI检查在TNBC和HER2+乳腺癌中疗效评估更加准确，因为这两种类型乳腺癌多表现为肿块且多为向心性退缩；而Luminal型乳腺癌多表现为弥漫性病变和非向心性退缩，因此较难评估[10]。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)虽然不是乳腺癌新辅助治疗的常规检查手段，但最新研究显示其评估新辅助治疗疗效的效果显著[11]。 PHERGain研究表明，18F-FDG-PET/CT对于应用TCbHP(多西他赛联合卡铂及双靶)方案病人的pCR率具有较好的早期预测作用，其预测有早期反应的病人pCR率较无反应的pCR率高6倍以上[12]。

除了单纯的影像学检查，影像组学对于新辅助治疗疗效评估近年来取得一定进展。Fan等[13]发现，乳腺癌新辅助治疗前MRI图像中关于肿瘤的形态、动态、纹理以及背景实质特征中的158个影像特征可作为新辅助治疗反应的相关图像标志物；Braman等[14]发现，治疗前联合乳腺癌肿瘤内和瘤周特征的影像组学可有效预测新辅助治疗后的pCR。随着人工智能深度学习技术的发展，影像特征的深度学习也有助于新辅助治疗后pCR的预测。Sollini等[15]发现，基于PET-CT影像组学特征也能有效预测新辅助治疗的疗效，并发现HER2+乳腺癌和TNBC较Luminal型乳腺癌能更好地从新辅助治疗治疗中获益。还有研究基于MRI影像组学特征和乳腺癌的病理特征(如HER2状态和Ki-67指数)等构建多组学模型来早期识别对新辅助治疗不敏感的病人[16]，从而指导临床选择更优的治疗方案。随着影像组学及多组学研究的发展，乳腺癌的新辅助治疗疗效评估将更加精准，这将为病人的个体化治疗提供更多参考。

三、新辅助治疗后手术方式的选择

1.腋窝淋巴结的处理：新辅助治疗前腋窝淋巴结临床阴性的病人可在新辅助治疗后行前哨淋巴结活检(SLNB)。ACOSOG-Z1071、SENTINA和FN SNAC等临床试验证实，对新辅助治疗前临床腋窝淋巴结阳性、新辅助治疗后降期病人行SLNB也是可行的，但需要在满足一定的条件下进行[17-19]。2021年NCCN.V5指南也进行更新：新辅助治疗前腋窝淋巴结穿刺活检同时置入标记夹并需在术中取出，双示踪，取出的前哨淋巴结至少3枚，上述措施可以显著降低假阴性率。但是，上述临床试验入组病人多为cN1，因此对于cN2及以上病人应在降期后谨慎进行SLNB。最新的专家共识与指南对于豁免腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection,ALND)是否需满足取出3枚阴性SLN(包含已穿刺标记的淋巴结)存在争议。2021年St.Gallen专家共识中36%的专家认为检出1枚阴性SLN即可[20]，还有8%和40%的专家分别认为应检出2枚或3枚阴性SLN才能豁免ALND。对于临床穿刺淋巴结阳性且新辅助治疗后SLN阳性病人，包括宏转移、微转移和孤立肿瘤细胞(isolate tumor cell，ITC)，ALND仍是标准处理。但2021年St.Gallen专家投票中，对于检出3枚SLN其中1枚宏转移、微转移或ITC的病人，分别有52%、72%和88%的专家同意腋窝放疗替代ALND[21]。

2.乳房手术方式的选择：乳腺癌新辅助治疗后手术方式不仅可以选择传统的乳房切除术，还可以选择保乳术和乳房重建术。新辅助治疗后保乳与未经新辅助治疗的保乳存在诸多不同，但原则一致，即保证病灶R0切除、美观度好及术后放疗。新辅助治疗后保乳的安全性已得到认可，一项回顾性研究显示，新辅助治疗后保乳与倾向性匹配后的304例单纯保乳对比，两者的无同侧乳房内复发生存没有差别(93.7% vs 96.9%)[21]。新辅助治疗前的精确定位、新辅助治疗后病灶范围的精准评估均是新辅助治疗后保乳的重要条件。目前，各大指南推荐对乳房肿块进行体表纹身标记或放置标记夹，完善乳腺超声、X线及MRI检查可以更加全面地评估病变范围，以免遗漏微小病变，2021.V5 NCCN指南指出，术前影像学检查应由多学科团队选择和评估。新辅助治疗后保乳更适合于向心性退缩的病人，HER2+和TNBC病人新辅助治疗后保乳转化成功率较高可能与肿瘤向心性退缩有关。目前，国内外指南推荐新辅助治疗后保乳手术按照治疗后的范围切除。关于阴性切缘的定义目前仍存争议，但原则是保证切缘阴性。St.Gallen共识推荐新辅助治疗后保乳病人的阴性切缘与普通保乳一致，即浸润性癌为“切缘肿瘤无着色(no ink on tumor)”。而中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019版)中将切缘无肿瘤区域2 mm以上定义为病理切缘阴性。保乳整形技术(oncoplastic breast surgery,OPS)的发展与普及使新辅助治疗后保乳手术获得更低的切缘阳性率和更好的术后美容效果。复旦大学附属肿瘤医院最新的一项回顾性研究发现，OPS的使用可使化疗前肿瘤较大、分期较差以及肿瘤位置欠佳的病人获得更高的保乳率[22]。

目前，已有多项研究对新辅助治疗后重建手术的安全性进行了探讨。Wu等[23]对646例新辅助治疗病人进行回顾性匹配研究，结果显示，重建手术组与传统手术组5年的无局部复发生存率(95.6% vs 96.7%，HR=1.124，95%CI:0.495～2.549，P=0.78)，无病生存率(76.5% vs 79.9%，HR=1.089，95%CI:0.790～1.500，P=0.60)，无远处转移生存率(82.5% vs 82.5%，HR=0.941，95%CI:0.654～1.355，P=0.74)以及总生存率(92.0% vs 89.3%，HR=0.847，95%CI:0.530～1.353，P=0.49)差异均无统计学意义。即刻乳房重建不影响病人的辅助化疗[24]，但可能会延长放疗的等待时间(大约22天)[25]，因此，与未行新辅助治疗的病人相比，新辅助治疗后接受延迟重建的病人更多。新辅助治疗的病人通常肿瘤负荷较大，多需术后放疗，植入物重建放疗后易引起包膜挛缩，美观度差，可考虑行自体组织重建手术。对于即刻乳房重建的病人，为避免放疗引起的严重包囊挛缩，可考虑扩张器-假体法或胸肌前假体联合补片的植入方式。

总之，随着诊疗技术的不断进步，乳腺癌新辅助治疗的选择将更加安全、有效，新辅助治疗的评估也将更加实时、精准，新辅助治疗后保乳和乳房重建的比例也将逐步提高，在保证病人治疗效果的基础上，不断提高病人的生活质量。