美国国家综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南2021.V2版更新解读(肝癌部分)

蔡秀军 张斌 陈鸣宇 曹佳胜

肝胆管肿瘤是高致命性的癌症，包括一系列发生在肝脏(如肝细胞癌)、胆囊和胆管(包括肝内胆管癌、肝外胆管癌)的浸润性癌。尽管大多数癌症的发病率和死亡率逐年下降，但肝胆管肿瘤的发病率和死亡率仍在上升[1]。2021年4月，2021年V2版《美国国家综合癌症网络(NCCN)肝胆管癌临床实践指南》(以下简称为《指南》)更新，与2020年旧版相比，在原发性肝癌部分此版更新主要着重于临床评估、筛查、手术评估、治疗、随访等。原发性肝癌中90%以上的病例为肝细胞肝癌(hepatocelluar carcinoma，HCC)，本文重点介绍新版指南中HCC更新的要点。

一、临床评估与筛查

大多数HCC病人都处于晚期，只有一小部分病人可以接受有效的治疗。随着近几年各项临床研究的开展，HCC的治疗模式由单一局部治疗转变为多学科的综合治疗模式。因此在制定治疗方案前，所有病人都必须经过多学科团队(MDT)的评估以选择合适病人进行治疗是至关重要的[2]。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)及肝脏超声检查是最常用的筛查HCC的方式。AFP具有高特异性和低灵敏性的特征。基于一项纳入中国慢性乙型肝炎及其他肝炎感染病人的大人群筛查结果表明，当AFP的cut-off值设定为200 ng/ml时，B超结合AFP可以明显提高检出率，降低假阳性率。最新的一篇Meta分析纳入了32篇研究累计13 367例肝硬化病人，结果表明，肝脏超声结合AFP可以提高HCC筛查的灵敏性(97% vs 78%)[3]。相比于以200 ng/ml作为cut-off值，每个月AFP升高7 ng/ml以上可能更加具有诊断效能。美国肝病学会及肝脏影像报告和数据管理系统的指南还建议对发现有AFP增高或者B超发现直径≥1 cm肿块的病人进行腹部CT或者MRI影像学检查[4]。综上所述，AFP应常规应用于各种原因引起的肝硬化和乙肝非肝硬化病人的肿瘤筛查。特别要指出的是如果肝脏肿块直径<1 cm时，通过影像学诊断存在一定困难，所以需要每3～6个月复查B超及AFP进行跟踪。对此指南也突出了定期复查生物学标志物(如AFP)与影像学检查对于HCC筛查的重要性。指南中还强调对于穿刺阴性、但肿块体积增大的肿块并不能排除HCC的可能，需要通过包括外科医生在内的MDT进行持续观察，再考虑是否行手术切除。

二、手术评估

指南根据美国器官资源共享网络(UNOS)的数据将器官移植纳入标准调整为AFP≤1 000 ng/ml和单个肿瘤直径≥2 cm并且≤5 cm，或者2～3个肿瘤直径之和≥1 cm和≤3 cm，并且无血管及肝外侵犯。器官获取和移植网络(OPTN)也提出了HCC病人需要移植的影像学标准，即一种通过增强CT/MRI图像识别结合的分类系统和标准流程[5]。所以,肝移植可选择性地作为部分肝癌病人的初始选择，例如早期HCC伴中重度肝硬化(Child-Pugh B/C级)；而对于可手术切除的早期HCC伴Child-Pugh A级的病人，手术切除可作为最佳选择。需要指出的是，伴有肝外转移的病人是手术切除的禁忌证，而伴有大血管侵犯的病人是否进行手术切除尚存在争议，若必要时需手术切除，必须由有经验的手术团队进行[6-7]。进行肝移植的病人需要符合UNOS标准或可以降期到Milan标准。肝移植为Child-Pugh B/C级肝硬化无法手术治疗的病人提供了治愈的机会。指南建议对符合肝移植的病人可考虑桥接治疗，对成功降期后符合Milan标准的病人可行肝移植，在有经验的肝移植中心也可对超出UNOS标准的病人行肝移植治疗。目前已有回顾性研究表明，早期HCC病人初次行手术切除相比肝移植预后相仿，但尚无前瞻性的随机对照试验(RCT)进行验证，因此，对于此类病人的初始治疗尚存在争议，在国内的临床实践中需要根据情况来选择最佳手术方案[8-9]。对此，指南建议对于这些病人需要MDT团队共同评估决定最优的治疗选择。虽然NCCN指南未建议老龄HCC病人行肝移植，但部分中心也报道了70岁以上老龄病人行肝移植的数据[10-11]。

三、介入治疗

目前正在使用的介入治疗包括经导管肝动脉栓塞术(TAE)、传统经肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)、载药微球经肝动脉灌注化疗栓塞术(DEB-TACE)和90铱(Y-90)微球的选择性内放疗/经动脉射频栓塞(TARE)。鉴于肝癌是动脉供血，所以TAE是通过减少或阻止肿瘤的血供从而引起肿瘤的缺血坏死，TACE则是阻断肿瘤动脉的同时将高浓度的化疗药物选择性递送到肿瘤组织，从而延长化疗药物局部作用时间，减少全身的毒性反应。DEB-TACE与TACE不同点是使用的栓塞剂是载药微球(DEB)，DEB是一种能够吸附、携带化疗药物的栓塞材料。TARE是通过动脉递送高剂量的β射线至肿瘤相关毛细血管床的方法，同时保留正常的肝组织。一项纳入28项研究的Meta分析表明，相比TACE和TARE，DEB-TACE治疗不可切除肝癌可以获得更长生存期，但TARE的并发症率更低[12]。通过TARE向肿瘤输送205 Gy或更大剂量射线可能与更长的预后有关。RCT数据表明，对于进展期肝癌Y-90不优于索拉非尼治疗[13-14]，而TARE可能更加适合合并肝段或肝叶门静脉癌栓的HCC病人。

四、放疗

放射治疗主要针对不可切除HCC，包括外照射放疗(EBRT)和立体定向放疗(SBRT)。SBRT是EBRT的升级版，可以提供更大剂量的辐射。越来越多的证据(主要来自非随机对照试验)支持SBRT对不可切除、局部晚期或复发性HCC病人的有效性[15]。SBRT通常需要进行3～5次，每次30～50 Gy剂量，取决于是否符合器官的限制和肝功能的代偿。SBRT常常用于1～3个肿瘤的病人，对肿瘤大小没有严格限制，所以如果有足够体积的肝脏不受影响，且严格遵守肝脏辐射剂量的限制，SBRT可用于大的病灶。但针对SBRT的安全性和有效性数据主要来自Child-Pugh A级HCC病人，针对Child-Pugh B级肝硬化HCC病人的放疗可能需要调整剂量和严格地遵循剂量限制，从而增加该人群的安全性。Child-Pugh C级肝硬化HCC病人因为预后较差通常不适合纳入临床研究，针对此类病人SBRT的安全性尚未验证。

五、靶向治疗

仑伐替尼是一种血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和其他生长信号激酶的抑制剂，于2018年被美国FDA批准为不可切除肝癌的一线治疗药物，目前多个联合治疗临床试验正在进行中。在一项Ib期研究中，纳入104例不可切除的HCC病人接受仑伐替尼和帕博利珠单抗(抗PD-1抗体)的联合治疗，结果表明，有效缓解率能够达到46%(95%CI:36.0%～56.3%)，无进展时间和总生存时间分别为9.3个月和22个月。仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂作为晚期HCC病人一线治疗的安全性和疗效的Ⅲ期临床研究(NCT03713593)已完成病人入组，目前正在观察随访中。

PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗(atezolizumab)联合抗血管生成药物贝伐珠单抗(bevacizumab)(简称“T+A”)治疗方案是首个全球获批的肝癌免疫联合疗法。自IMbrave 150研究首次公布“T+A”用于治疗未经系统治疗的不可切除HCC有效性及安全性数据以来，“T+A”已更新为标准一线治疗方案。数据显示，在15.6个月的中位随访后，“T+A”可降低死亡风险34%，中位总生存期(mOS)达19.2个月，优于索拉非尼组的13.4个月(HR=0.66，95%CI：0.52～0.85)；在中国亚组中，mOS更是高达24.0个月(索拉非尼组为11.4个月，HR=0.53，95%CI：0.35～0.80)。客观缓解率(ORR)与首次分析结果一致(30%)，更多病人实现完全缓解(8%)。需要指出的是，在进行“T+A”方案之前，病人需要在6个月内进行内镜下出血风险评估和食管静脉曲张的管理，充分从临床安全性考虑病人的用药选择。

六、肿瘤进展的二线治疗方案

针对接受一线治疗后出现疾病进展的HCC病人，目前还没有后续的系统治疗方案。瑞戈非尼是第一个被FDA批准的用于治疗一线索拉非尼治疗后进展的晚期HCC病人的靶向药，RESOURCE研究显示，瑞戈非尼可显著延长病人的OS，整体不良反应可控。卡博替尼(cabozaninib)也是一款多靶点激酶抑制剂，Ⅲ期CELESTIAL试验显示，卡博替尼与安慰剂相比，在先前使用索拉非尼治疗的病人中有显著的生存效益，相对死亡风险降低了24%。也因此，卡博替尼获批用于索拉非尼经治肝癌病人的二线治疗。

纳武单抗(nivolumab)是PD-1抑制剂，基于CheckMate040研究结果，也被FDA获批用于治疗索拉非尼治疗的HCC病人。随后，Ⅲ期随机对照临床试验CheckMate459比较了不适合手术的局部晚期HCC病人接受纳武单抗和索拉非尼治疗，随访22.8个月后，纳武利尤单抗组与索拉非尼组的mOS分别为16.4个月和14.7个月(P=0.075 2)，OS差异未达到预先设定的统计学显著性阈值,所以2021年7月该公司主动撤回了单药治疗经索拉非尼治疗失败后晚期肝细胞癌病人的适应证。另外，也有伊匹木单抗(ipilimumab)(CTLA4抑制剂)与纳武单抗联合治疗既往接受过索拉非尼治疗的进展期肝癌的临床研究，结果表明，应答率为32%，中位生存期为22.2个月[16]。

帕博利珠单抗(pembrolizumab)是另外一种PD-1抑制剂，在2018年11月，基于KEYNOTE-224研究结果，FPD加速审批通过了帕博利珠单抗用于HCC病人的二线治疗。但出乎意料的是，在K药的进一步Ⅲ期KEYNOTE-240研究中，虽然疗效数据不错，但研究未能达到其OS和无进展生存时间(PFS)的共同主要终点。最新的KEYNOTE-394研究评估帕博利珠单抗加上最佳支持治疗(包括疼痛管理、腹水处理和其他潜在并发症的管理)对比安慰剂加最佳支持治疗二线治疗经索拉非尼失败后的晚期HCC的有效性，其结果显示帕博利珠单抗组的中位生存期显著延长(13.9个月)，且高于对照组的10.6个月，中位OS分别为13.9个月和10.6个月，而ORR为18.3%和4.4%[17]。因此,帕博利珠单抗获得了在既往接受过索拉非尼后HCC治疗适应症的加速批准，同时在微卫星不稳定性高的肿瘤中也可考虑使用[18]。

因此，在NCCN指南中推荐纳武单抗、纳武单抗联合伊匹木单抗和帕博利珠单抗作为二线推荐治疗方案。纳武利尤单抗被撤回适应症、帕博利珠单抗肝癌适应症暂未在国内获批，在国内有两款国产的免疫单药可用于肝癌二线治疗。

七、随访

目前,关于手术切除后HCC病人随访的数据非常有限，专家组建议必要的随访有利于早期发现原发性或复发肿瘤，从而为病人纳入其他临床研究或接受其他延长生存的治疗方案提供可能性。建议2年内需要每3～6个月行胸部、腹部和骨盆CT，而2年后需每6～12个月进行随访检查。术后新发HCC的高危病人如肝硬化病人及慢性乙肝病毒病人，可能需要长期进行监测。CT/MRI是治疗后监测的首选方法。另外，血清中AFP升高也与预后不佳相关，所以2年内3～6月复查1次，随后6～12个月复查。总之，及时复查早期发现复发是提高病人预后有效的治疗手段。

HCC的传统治疗方案有限而且预后不佳，MDT可以改善病人的预后。进行多学科评估，优化管理选择最优的综合治疗方案。由于FDA批准了不可切除和转移性HCC的多种系统治疗方案，指南建议在选择和安排系统治疗时需要仔细考虑肝功能、既往治疗方法和合并疾病。需要结合我们国内病人的实际情况，因地制宜制定出最符合我国人群的治疗方案。