校正后甲状腺球蛋白监测分化型甲状腺癌的研究进展

李志鹏，付鹏（哈尔滨医科大学附属第一医院核医学科，哈尔滨 150001）

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）是最常见的甲状腺癌类型，多数患者预后良好［1］。但复发和/或远处转移时预后较差，是患者常见的死亡原因，联合手术以及131I清甲治疗（radioiodine remnant ablation，RRA）的综合疗法可有效降低复发率。综合疗法的治疗强度（131I剂量及左甲状腺素药物用量）通常由疾病分期和复发危险度分级等早期的静态指标决定［2］，可能导致患者过度治疗或治疗不足。疗效欠佳的患者将接受多次131I治疗，而累计用量增加不仅会带来不良反应，也会提高患者新发肿瘤的发病率［3-4］。

为满足个性化治疗，美国甲状腺学会2015年《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》提出治疗反应分级体系［2，5］。结合患者任一时间段的血清学、影像学检查结果，实时评估治疗效果。具体分类为治疗反应满意（excellent response，ER）、血清学疗效欠佳（biochemical incomplete response，BIR）、结构性疗效欠佳（structural incomplete response，SIR）以及疗效不确切（indeterminate response，IDR）。

治疗后甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和/或甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）水平较高或显著升高的患者归类为BIR，Tg未见显著异常、影像学检查阳性的患者归类为SIR，表现为BIR或SIR的患者预后差，远处转移、疾病持续以及RRA失败的风险更高［6-7］。另外，部分患者在治疗后会表现出非特异性的Tg、TgAb升高和/或全身扫描时的非特异性摄取，这类患者被评价为IDR，虽然多数患者在长期的随访中会保持无病状态，但仍需严密监测［2］。Tg低于0.1 ng/mL且影像学检查阴性的患者归类为ER，该类患者通常预后良好。

Tg是治疗反应分级体系中重要的监测指标，其水平易受到手术方式、促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、TgAb等多种因素的影响，缺乏准确性。本文以校正甲状腺球蛋白增加其准确性为主题对近期研究进行综述。

1 Tg的临床意义及影响其准确性的因素

通常仅有甲状腺组织会分泌Tg，分化程度高的DTC组织也保留有较弱的摄碘和分泌Tg能力。通过手术及RRA治疗清除残余甲状腺组织，彻底清除Tg良性来源，使其起到肿瘤特异性标记物的作用。

作为最常用的预后监测手段，根据患者测量时TSH水平分为2类，正常服用左甲状腺素钠片抑制TSH时的非刺激性甲状腺球蛋白（non-stimulated thyroglobulin，n-sTg），停用左甲状腺素钠片或注射重组人甲状腺素（recombinant human thyrotropin，rhTSH）时的刺激性甲状腺球蛋白（stimulated thyroglobulin，sTg），其中sTg预测疗效有较高的效能［8-9］。除TSH外TgAb也会影响Tg的测量。

1.1 TgAb 测定Tg通常使用放射免疫测定法或免疫测定法，原理均是依靠抗原抗体反应定量Tg水平，但考虑到TgAb及嗜异性抗体与Tg特异性结合的特点，样本中抗体水平较高时测量值并不准确［10］。近年来，免疫测定法的改进以及质谱法的引入使研究者逐渐认识到不同检查方法间的局限性和优势，但仍然难以排除TgAb的影响［11］。

TgAb主要由淋巴细胞浸润甲状腺组织产生，主要与淋巴细胞浸润范围及时长有关。长期血清TgAb在手术和RRA治疗后逐渐下降，初始TgAb高的患者会在较长一段时间内表现为阳性，较高的TgAb使Tg测量值低于真实值，造成假阴性结果［12-13］。对于这类患者，可根据其TgAb的变化水平可初步对患者的病情进行简单评估，TgAb持续下降提示病情稳定，指标升高提示疾病复发［12］。

1.2 TSH TSH可促进甲状腺素的合成和分泌，而Tg作为甲状腺素合成的基础物质与甲状腺素同步分泌［10］。因此，通过升高TSH充分刺激潜在的癌组织分泌Tg，Tg更客观反映实际DTC组织大小［14］。

RRA治疗前3～4周需要停用左甲状腺素进入短期甲状腺功能减退状态，使内源性TSH升至25μIU/mL以上，刺激钠/碘协同转运体的表达，提高剩余甲状腺组织和/或癌组织对131I的摄取［15］。使用rhTSH也能起到提升血清TSH的作用，同时可避免患者受到甲状腺功能减退的损害，适合肾功能差或垂体功能减退的患者使用［16］。虽然应用rhTSH与停用甲状腺素间无明显的疗效差异，但rhTSH对Tg分泌的刺激相对较低，这类患者在后续疾病监测时需要更加重视［9，17］。

1.2 Tg与患者治疗反应的关系 Liu等［18］对影响RRA疗效的因素进行了全面的研究，术后sTg是患者达到ER的有力预测因素，截断值为3.525 ng/mL。在Wang等［19］的研究中也给出了接近的截断值（4.595 ng/mL）。差异的原因可能在于2项研究中患者病情，通常Tg水平与残余腺体及癌组织大小呈正相关，Wang等［19］研究队列中远处转移的患者相对较多，样本总体肿瘤负荷大，因此截断值相对较高［20］。

刘杰蕊等［21］研究表明，治疗前sTg是预测患者远期治疗反应的敏感指标，其截断值为9.05 ng/mL；在中高复发风险患者中也观察到类似结果［22］。另一方面，侯敏等［23］研究表明sTg＞10 ng/mL患者中，近半数患者预后较差，行RRA治疗时应考虑兼顾清灶治疗。

2 Tg的校正

2.1 刺激性Tg与TSH比值（TG/TSH） 患者接受RRA治疗前通过停用左甲状腺素来提高TSH水平，以促进残余甲状腺组织及癌组织吸收131I。Zhao等［24］研究表明，停用甲状腺素后TSH水平高的患者预后较好，但提高内源性TSH通常意味着长期停用左甲状腺素治疗，反而容易引起不良反应，影响生活质量。一项研究表明，RRA治疗前的内源性TSH水平与患者疗效、生存率无关，低水平血清TSH并不代表患者对碘摄取能力不足［25］。

TSH升高不仅会刺激残余甲状腺组织和/或癌组织分泌Tg，同时也会刺激分泌甲状腺素，残余组织越多，分泌的甲状腺素也越多，并由此负反馈调节降低TSH，即Tg/TSH与残余甲状腺组织和/或癌组织量呈正相关［20］。此外，患者TSH变化不明显或难以接受长期甲状腺素撤除的患者也可通过Tg/TSH校正TSH的影响并降低患者间的差异，提高准确度。研究表明，0.085 ng/U是Tg/TSH预测患者疗效的截断值，预测疾病转移情况也有较高价值［26-27］。

Tg/TSH预测治疗反应虽然有较高的灵敏度，但上述研究随访时间较短，测量TSH及Tg时间不统一，结论差异较大（截断值阈值在0.085～0.24之间）［28-29］，且未明确TSH对Tg的刺激作用以及停用左甲状腺素时间的影响，Tg/TSH的测量条件仍需进一步完善。

2.2 Tg下降指数 多数研究者认为RRA治疗前的sTg水平易受残余甲状腺影响，在发现DTC残留或复发方面敏感性和特异性较差。李从心等［30］研究分析RRA后1～4周Tg的变化趋势，治疗后患者血清Tg会逐渐下降，部分患者（41%）的Tg在4周内转为阴性，而残余甲状腺较多的患者Tg下降相对缓慢。Barres等［31］研究则表明治疗前后sTg变化越大，患者疗效越好。有研究者提出甲状腺球蛋白下降指数（thyroglobulin reduction index，TRI）的概念，通过计算患者治疗前后Tg变化值与治疗前Tg的比值，反映残余甲状腺的清除水平。考虑到各个患者对TSH刺激不同程度的反应，相较于单一指标的Tg，TRI可降低各个患者之间的差异，个性化反映患者残甲的清除情况。

TRI最佳截断值为60%预测患者远期疗效（ER）灵敏度高，在局部晚期的DTC患者（局部浸润或T3～T4/Nx～N1期）疗效预测中有重要意义，国内研究者也得到类似结论［32］。此外，研究表明，术后sTg＞10 ng/mL的患者可通过以60%的截断值区分ER与非ER的患者，联用TRI和sTg时预测远期治疗反应的价值更高［31］。

此外，考虑到部分首次治疗后疗效欠佳的患者会接受多次131I治疗，对于该类患者后续RRA治疗时TRI同样可作为预测疗效的指标［7］。TRI大于74.2%提示治疗反应良好，考虑到研究对象均为SIR的患者，且二次治疗的效果有限，因此截断值相对较高［33］。而TRI低于66.5%的患者仍会表现为SIR，这对于指导进一步手术或清灶治疗提供了依据。

3 小结与展望

当前DTC治疗手段较为完善，但治疗计划是通过术后病理结果这一静态指标来决定，导致部分患者会出现治疗过度或不充分的情况。治疗反应分级体系可动态评估预测患者疗效，在指导后续治疗计划中表现出极高的潜力和灵活性。然而考虑到该体系仍然需Tg等指标作为评估标准，因此不可避免地受到TSH水平及Tg检查方法的干扰。近几年提出如TRI及Tg/TSH的概念，通过校正后的指标预测和评估患者疗效时有较高的价值，相较于Tg等指标更加准确，个性化应对了患者对治疗的耐受程度，给进一步完善治疗反应分级体系提供了条件。