从痰瘀互结论治血管性认知功能障碍*

吴俊睿 明淑萍 柯 珂曹 煜

1湖北中医药大学第一临床学院，武汉 430065 2湖北省中医院脑病科，武汉 430061

血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指由血管性危险因素或者脑血管病变导致的从轻度认知障碍到痴呆的一组综合征。按照病情程度不同，VCI可分为非痴呆型血管性认知功能障碍(VCI not dementia，VCIND)和血管性痴呆(vascular dementia，VD)[1]。随着老龄化社会的到来，VCI患病率逐渐增高[2]，VCI患者认知功能、日常生活能力的下降以及精神行为的改变，可严重影响患者及家属生活，给家庭和社会带来沉重负担。中医学对此病有独到见解，在中医古籍中虽无本病病名，但依据其症候特点，VCIND可归于中医学“善忘”等范畴，VD可归属于“痴呆”“呆病”等范畴。中医学认为，人体的记忆、思维、情志皆为脑所主，故本病病位在脑；脑为元神之府，五脏藏神，故本病与五脏皆相关。气血津液的顺利化生输布有赖于五脏的协调运转，五脏功能不协调会导致痰浊瘀血的生成，从而影响脑神功能，导致VCI的发生。“痰浊”“瘀血”为本病发病的重要一环，痰浊、瘀血相互搏结，阻滞脑络，共同影响神明发挥作用。本文将分别从“痰浊”“瘀血”“痰瘀互结”角度分析VCI的病因病机，同时剖析“痰浊”“瘀血”“痰瘀互结”的现代生物学基础，探讨“涤痰祛瘀”治法对VCI的作用机制及效果，为临床辨证论治提供更多的依据。

1 痰浊

痰浊为机体津液运行输布障碍而在体内异常聚集形成的较为稠厚的代谢产物，同时也是各种疾病的致病因素。痰浊与VCI的发生发展息息相关，古代众多医家认识到痰浊是痴呆的致病因素，例如陈士铎有言“痰气最盛，呆气最深”。明代方隅指出：“有问事不知首尾，作事忽略而不记者，此因痰迷心窍也”。痰浊的异常生成主要与肺、脾、肾三脏有关，肺的通调水道、脾的运化水液、肾的气化功能失常，则津液郁滞并失于蒸化而成痰浊。痰为阴邪，易于阻遏阳气，清阳不展，影响神明发挥作用。痰浊上扰，蒙蔽脑窍，则可见善忘痴呆，同时可兼见头重如裹、舌苔白腻、脉滑等症候。痰性黏滞，使得病情缠绵，病程较长，且难以转复。对于VCI的中医治法，可以治痰为切入点，此所谓“治呆之奇法，治痰即治呆也”。陈士铎创立洗心汤、转呆汤等方以开郁逐痰而治呆，方隅给出牛黄清心丸和芩连二陈汤以导痰开窍而治呆。罗玮等[3]临床研究表明，具有涤痰开窍作用的加味涤痰汤对VCI疗效显著，可显著提高VCI患者学习、记忆、生活能力，从而进一步证实了痰浊是VCI发病的重要因素之一以及涤痰法对于VCI的有效性。

从现代分子生物学角度而言，中医学中的“痰浊”与血脂、炎症因子等关系密切。中医称血脂为膏浊，膏浊可由痰浊而化，两者皆因脾失健运、水谷精微运化输布障碍而异常聚集所致[4]。甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)是临床中最为关注的血脂指标。程哲等[5]研究证实，VCI患者LDL-C、TG、TC水平有不同程度的升高，提示其存在明显的脂质代谢紊乱，且紊乱程度与认知水平受损相关。祛痰法是治疗高脂血症的重要法则[6]，高脂血症为VCI的独立危险因素，故我们可以通过祛痰泄浊来促进脂质代谢、干预高脂血症，从而预防VCI的发生或减缓VCI病情的发展。炎症因子可激活免疫细胞，引发机体免疫应答，参与各种炎症反应，但过度的炎症反应可破坏组织结构，造成器官功能受损。有研究[7]表明，与其他证型相比，痰浊阻窍型VCI患者炎症因子水平最高，说明“痰浊”与炎症因子有较强的相关性。核因子-Kappa-B(nuclear factor-κB，NF-κB)是一种炎症因子，它的激活可引起血清基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的表达，MMP-9的过度表达可引起血脑屏障通透性增加，引发大量的炎症因子进入脑实质，造成神经功能损伤从而影响认知功能。涤痰汤的相关研究[8]表明其可抑制NF-κB/MMP-9信号通路，减少相关炎症因子的表达，减轻脑组织炎症损伤，从而治疗VCI，这也进一步反证“痰”与血脂和炎症因子的关系。故可以推测，祛痰法干预VCI的生物分子学机制可能是通过改善患者脂质代谢水平、控制炎症反应等发挥有效作用。

2 瘀血

血液停聚不行不散则为瘀血，其意有二，一为脉道不通，血液运行不畅，瘀积于脉管而不行的血液；二为脉道破损或气不摄血，血溢脉外而不散的离经之血。《黄帝内经》中有言：“血者神气也”“血脉和则精神乃居”，说明血液是思维、意识的物质基础，神志活动的正常发挥离不开血脉的通利。血脉不和则可影响脑神的正常功能，导致VCI的发生和发展。张仲景有言：“其人善忘者，必有蓄血”，王清任的《医林改错》中记载：“凡有瘀血也令人善忘”，证明历代医家也认识到认知功能障碍与瘀血的关系。瘀血的产生与心肝脾肾皆有关，血液在脉管正常运行需心气的推动、脾气的统摄、肾气的温煦以及肝对血量的调节，心肝脾肾功能失常，则可致血脉不利而产生瘀血。瘀血阻滞脑络，脑脉不通，清窍不得气血濡养，则神机失用，表现为遇事善忘、思维迟缓，还可兼见肌肤甲错、舌暗或舌有瘀斑、脉涩等症候。“化瘀法”是治疗VCI的重要法则，王清任的《医林改错》中创通窍活血汤以化瘀、活血、通窍治疗呆病。朱云鹤等[9]研究也证实通窍活血汤能显著改善VCI患者认知能力和日常生活能力。

血瘀而不通，会导致相应组织的血流灌注减少；血脉为一体，脉道不利必然会影响血行，血行不畅则内生瘀血。中医学的“瘀血”在现代医学中的涵盖面很广泛，影响血流灌注和导致血管损伤的因素都可归属于“瘀血”范畴。血流灌注不足导致的缺血缺氧会诱发氧化应激反应，此反应可损害内皮细胞导致脑血管的损伤，这一过程是VCI的发病机制之一。同时，脑组织对血流量的变化异常敏感，脑的灌注减少，会导致灰质和白质的损伤，影响脑的功能；还会破坏神经纤维的完整性，导致髓鞘的损伤或脱失，影响神经元的功能造成认知障碍[10]。研究[11]表明，具有活血祛瘀功效的中药能够保护VCI模型大鼠血管内皮细胞功能，促进血管新生，改善脑部血流灌注，从而提高模型组大鼠的学习记忆能力。通窍活血汤是为王清任所创立，是活血化瘀开窍的代表性方剂，对此方的药理学研究[12]发现，其可通过多种机制发挥脑保护作用，如调节钙通道、保护血脑屏障、调节神经递质释放、促进神经元和血管的再生等。这些研究为祛瘀法治疗VCI提供了可靠的理论依据。

3 痰瘀互结

痰，源自津液代谢障碍；瘀，源自血液运行紊乱。津血本同源，都由脾胃运化水谷精微所产生，津血两者可相生相化，痰瘀亦可相生相化。一者，痰浊可致瘀血，《内经》中有“脾病，脉道不利”之说，即脾虚而内生痰浊，痰浊阻滞脉道，使脉道不通，血流不畅而生瘀血；痰浊亦可阻滞气机，气机不畅，无法推动血液运行或无法统摄血液，使血流瘀滞或血溢脉外，而产生脉内和脉外瘀血。二者，瘀血也可致痰浊，《血证论》有言：“血积既久，亦能化为痰水”。瘀血阻滞脉络，阻滞脉中气机，气机推动津液输布障碍，津停而成痰[13]。痰可生瘀，瘀可化痰，故易相互搏结，共同致病。痰瘀互结的理论基础最早可追溯于《内经》，《内经》中“汁沫与血相搏”即痰瘀互结之状态，经过历代医家的发展和阐释，痰瘀互结理论得到了进一步的完善。目前，“痰瘀互结证”已是规范的证候名称，运用于临床的各疑难杂症[14]。痰瘀的相生相化、相互搏结贯穿着VCI发生发展的全过程。刘玲教授[15]善用涤痰汤加减治疗VCI，她认为痰浊、瘀血为VCI发病的关键因素，痰瘀常相互影响而互结，使得此病顽固难解，VCI的基本治法当涤痰化瘀开窍，故其运用涤痰汤治疗VCI患者时，常加入经典的药对——川芎和丹参，以助活血祛瘀，增强改善认知功能的疗效。虢周科教授[13]认为VCI的病机在于脾肾亏虚，痰瘀阻络，其善用自拟脑髓康方以健脾补肾、活血化痰治疗VCI，并取得了显著的临床疗效。刘玲、虢周科教授采取化痰、祛瘀同用的方法治疗VCI，并取得显著疗效，也进一步说明对于痰瘀互结的治疗，当痰瘀同治，并依据痰、瘀程度不同而有侧重，痰多则以温阳化痰健脾为主，瘀多则以理气祛瘀通络为主。

动脉粥样硬化是心脑血管疾病最主要的原因，动脉粥样硬化的形成过程可看作是“痰瘀互结”的过程。脂质代谢障碍属于“痰浊”范畴，是动脉粥样硬化的病变基础，脂质代谢失衡容易诱发炎症反应，炎症反应可引发细胞对脂质的摄取和蓄积增多，两者的相互作用促进了动脉粥样硬化的发生和发展[16]。动脉粥样硬化引起的血管狭窄，粥样斑块的破裂引发栓子形成，使动脉堵塞，都可导致组织的血液灌注减少而属于“瘀血”过程，故动脉粥样硬化的过程是“痰瘀互结”的病理过程。刘卫红等[17]研究证实，高脂血症向动脉粥样硬化的发展过程，前期是以脂质代谢失衡为特点，随后乙酰糖蛋白含量增高，表明凝血机制发生异常，同时脂代谢失衡进一步加重，属于“由痰致瘀，瘀而致痰，痰瘀互结”的变化。脑供血的主要通道为颈动脉，颈动脉的病变会影响脑血流进而损伤脑功能。颈动脉粥样硬化可为VCI发病和进展的驱动因素，颈动脉粥样斑块的形成导致颈动脉管腔严重狭窄，影响大脑供血，脑组织灌注不足从而引发缺血性损害；同时还引发炎症反应导致神经元损伤，引起认知功能的损害[18]。近年来，关于痰瘀证候与基因型关系研究取得较大进展，以便从更细微的角度来理解痰瘀致病过程。目前研究表明，载脂蛋白E(apolipoprotein E，Apo E)基因表达可能为老年性痴呆的发病机制之一，其可影响突触功能、引发神经炎症等从而造成神经功能损伤，影响认知功能，张彦红等[19]研究发现VCI证型中的痰浊证、瘀血证Apo E ε4等位基因检出率较高，说明Apo E基因可能在VCI痰瘀互结证的形成中发挥重要作用。有研究[20]证实，EP300基因表达与缺血性脑卒中的痰瘀互结证的形成相关，EP300基因是一类抑癌基因，参与炎症因子的表达，也是缺氧诱导因子的激活剂，此基因的表达可使脑卒中神经功能缺损，进而发展成VCI。

4 结语

“痰浊”“瘀血”为VCI的重要致病因素，痰瘀同源，可相生相化，相互搏结，形成“痰瘀互结”之证，使VCI缠绵难解。从现代医学角度而言，“痰浊”与脂质代谢、炎症因子等密切相关；影响脑血流灌注的病理改变可属于“瘀血”范畴；动脉粥样硬化的形成过程相当于“痰瘀互结”的过程，Apo E基因、EP300基因的表达也可能与“痰瘀互结证”的形成相关。具有涤痰祛瘀功效的中药及方剂对VCI防治机制可能与抗氧化应激、抗炎、调节神经递质等作用相关。VCI的发病和进展过程都离不开痰、瘀的协同作用，故治疗VCI可以“痰”“瘀”为切入点，涤痰祛瘀，痰瘀同治。