新型冠状病毒肺炎感染合并慢性心力衰竭的研究进展

姜 超，罗东雷，郭靖涛，舒红军，齐烁宁

（1.承德医学院研究生院，河北承德 067000；2.承德市中心医院/承德医学院第二临床学院）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由冠心病、高血压、心脏瓣膜病等病因所致的以心脏结构、功能损害为基础，体循环及肺循环灌注不足为主要表现的复杂的心脏疾病终末期临床综合征，故CHF者本身有高龄、基础疾病较多、应激免疫能力差等特点。感染尤其呼吸道感染是CHF急性加重最重要的诱因，在本次全国性新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情中，有相当比例CHF合并SARS-CoV-2感染者，依据中国《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]指出，合并SARS-CoV-2感染的具有急性心肌梗死、慢性心力衰竭、高血压等基础疾病的老年患者，大多为重症新型冠状病毒肺炎（the cause of coronavirus disease，COVID-19），病死率远远高于无基础疾病者。美国心脏病协会（ACC）[2]也指出，约40% COVID-19感染者合并急性心肌梗死、恶性心律失常、CHF等基础疾病。因此，在疫情中对合并CHF的SARSCoV-2感染者的诊治工作是涉及多学科交叉的一项巨大挑战，现就SARS-CoV-2感染合并CHF的研究进展做一综述。

1 SARS-CoV-2致病机制

SARS-CoV-2是冠状病毒科冠状病毒属的一类包膜形似花冠以RNA为遗传物质的主要感染呼吸道的病毒，其家族成员众多[3]，Chen等[4]报道了HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV目前已知的6种感染人的冠状病毒，其中SRAS-CoV和MERS-CoV感染会引起病毒性肺炎、感染中毒性休克及急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS），严重威胁患者生命，且有较高致死率，根据Su等[5]的报道，感染SRAS-CoV和MERS-CoV后的病死率分别为9%和36%。SARS-CoV-2则是目前新发现的第7个人类易感的冠状病毒属成员[6]。目前的基因组资料显示[4，7]，SARS-CoV-2核苷酸序列与SARS-CoV有79.5%相同基因序列，揭示了SARS-CoV-2亦通过与ACE2结合而侵入宿主细胞，并在其内完成转录、翻译及增殖等过程。另外值得注意的是，Huang 等[8]报道，COVID-19患者血清中发现了Th1细胞大量激活与不恰当的炎症因子释放，促进了Th2免疫细胞增殖分化及血清IL-4、IL-10升高[9]，提示SARS-CoV-2感染后可能会出现较SARS-CoV和MERSCoV更复杂且严重的全身免疫紊乱现象，可能与重症COVID-19发病机制相关。

2 SARS-CoV-2感染对心血管系统的影响

SARS-CoV-2对心血管系统的具体影响机制虽尚未明确，但根据《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]、《Lancet》[3]及美国心脏病协会（ACC）[2]等多方数据均指出，SARS-CoV-2感染合并CHF、高血压等基础疾病者，极易发展为重症COVID-19，考虑CHF者自身高龄、基础疾病较多、应激免疫能力低下等特点，故对SARSCoV-2易感，且本次SARS-CoV-2感染性及致病力强，感染后易导致机体出现不恰当的炎症反应，加剧了CHF患者以心肺功能障碍为中心的多器官功能障碍（MODS）进程，故病死率极高。

2.1 SARS-CoV-2损伤心血管的机制

目前，我们对新发现的SARS-CoV-2病毒侵入人体后致病心血管系统损伤的生理、病理机制尚不完全明确。根据目前的基础医学及分子生物学研究发现，可能与以下方面相关：⑴SARS-CoV-2直接入侵心肌组织，导致病毒性心肌炎。Oudit等[10]研究证实，SARS-nCoV能够感染心肌组织，引起病毒性心肌炎，在对死于SARS-nCoV者的病理学研究发现，35%死者心肌组织中有病毒RNA及巨噬细胞浸润证据。Zhu等[6]经基因组测序证明SARS-CoV-2与SARS-CoV、MERS-CoV属于同一属，与SARS-nCoV基因组具有高度相似性，故SARS-CoV-2极有可能直接感染心肌组织。Huang等[4]对武汉最早发现的41例进行分析得出，SARS-CoV-2感染者中5例（12%）在无其它明确心脏疾患前提下出现hs-cTnI（＞28pg/ml），其中4例收入重症监护病房（intensive care unit，ICU）进行救治。在国家卫健委公布的疫情数据中[11，12]，有相当比例既往无心血管疾病史者以心慌、胸闷等循环系统症状首发就诊，且在进展过程中出现明显心肌损伤、心电图ST-T改变、心率进行性缓慢及心音减弱等严重心肌损害表现。侯涛等[13]对84例SARS-CoV-2感染者研究发现，诸多患者于治疗过程中出现hs-TnI、心肌激酶（CK）、心肌同工酶（CK-MB）升高，提示患者为SARS-CoV-2感染合并心肌损害的重症患者，病情随时有恶化倾向。 ⑵SARS-CoV-2可能干扰肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的生理性循环系统保护作用。自2003年SARS疫情后，众多研究聚焦于SARS-CoV经ACE2途径感染宿主细胞这一靶点。Xu等[14]认为心血管组织细胞表面有大量ACE2受体，且已明确SARS-CoV正式通过入侵ACE2这一靶点侵入肺组织细胞，这一机制很可能与SARS-CoV-2感染后出现的心肌损伤相关。亦有研究发现，宿主ACE2 基因表达与冠状病毒S蛋白结合与易感性相关，结合对SARS-CoV、MERS-CoV等病毒毒理学研究发现[15]，冠状病毒的感染者会出现明显的心肌收缩力下降，可能与ACE2将血管紧张素II（Ang II）转化为Ang（1-9），而转化产物能调节血压、抗粥样硬化和改善心功能，故病毒干扰ACE2途径能够使人体生理性对抗RAS系统的作用被破坏。⑶SARS-CoV-2可能通过不恰当的炎性细胞因子激活损伤心血管系统。Huang等[8]研究指出，COVID-19患者可能因体内Th1、Th2反应的失衡，引起免疫-炎症因子风暴而导致急性心肌损伤。

2.2 CHF合并SARS-CoV-2感染极易发展为重症的机制

CHF是以冠心病、高血压、心肌病等为病因，呼吸困难、体力活动受限及体液潴留为特征表现的复杂临床综合征，亦是各类心脏疾病的终末期表现与最主要死因。根据大数据多中心随机化临床实验显示[16]，有严重体液潴留与活动耐力极差的心衰患者1年死亡率高达50%。心衰始于心肌损伤，在病程进展中逐步发生病理性重塑，即心室扩大或肥大，此时RASS、抗利尿激素及交感神经系统激活，通过水钠潴留、外周血管收缩及增强心肌收缩力等方式来维持正常的心功能。但这些神经体液机制的激活也带来直接细胞毒性，引起心肌细胞纤维化，致恶性心律失常，最终引起心脏泵功能衰竭[16]。根据《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]，SARS-CoV-2感染者主要有发热、肺部炎性渗出表现、CRP升高、WBC正常或降低、凝血障碍、呼吸膜气体交换障碍、免疫力低下、炎症反应过激等特点，其中发热、低氧以及过激的炎症反应无疑是对CHF者脆弱内环境稳态又一次沉重的打击。发热是SARS-CoV-2感染者最常见的症状，会导致心率加快、心肌氧耗增加、心排血量降低，能诱发CHF急性加重，针对这一现状，主要采用物理降温及给予NSAIDs类药物急性退热，并适当给予美托洛尔降心率。SARS-CoV-2感染者严重的肺脏呼吸膜的气体交换障碍，能致进行性顽固的低氧血症，干扰细胞进行有氧呼吸的高获能途径，促进低收益的无氧酵解过程，不仅维持细胞的正常能量供给不能保障，而且糖脂等的不完全氧化产物（如有机酸氧自由基等）会破坏细胞表面的磷脂双分子层。能量供给不足会导致细胞膜及内质网Ca2+泵功能异常，使胞内 Ca2+超载，干扰胞内信号转导通路及正常的基因表达，最终导致细胞坏死、凋亡。低氧及细胞损伤产物还能诱导不恰当的免疫-炎症反应，增加毛细血管通透性，液体向组织间隙外渗，导致循环血量不足，加剧心肌缺血及心功能障碍[15]。侯涛等[17]报道，重症SARS-CoV-2感染者血氧饱和度最低降至20%，严重干扰机体酶的活性，影响正常生理过程。此外，应激状态下，能使患者体内儿茶酚胺类大量释放，可导致心律失常、血压升高等不良反应，加剧心肺功能障碍，故CHF合并SARS-CoV-2感染极易发展为重症。

3 抗SARS-CoV-药物对CHF的影响

目前尚未证明SARS-CoV-2对临床现有抗病毒药物敏感。 根据既往2003年抗击SARS-CoV疫情的经验，结合目前的一些研究结果发现，对呼吸道病毒有效的药物可部分SARS-CoV-2增殖。现就疫情期间SARS-CoV-2感染合并CHF内科治疗药物进行分述。

3.1 α-干扰素

IFN-α是具有免疫调节活性、抗病毒作用的多功能细胞因子家族中的一员，常用于呼吸道及各类病毒感染的治疗，能作用于病毒转录、翻译、表达、增殖等各阶段[18]。在中国卫健委发布的《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]中，推荐将其用于SARS-CoV-2感染者的治疗。临床试验证实[19]，其与利巴韦林联用有可能引起心包炎、恶性心律失常等心血管不良事件，虽然发生率不高，但对合并SARS-CoV-2感染的CHF重症者可能有致命的威胁。《新冠肺炎诊疗方案治疗药物信息汇编（第一版）》[18]也指出，既往对IFN-α过敏、自身免疫病、严重心血管疾病、失代偿性肝病、肾功不全（CrCL＜50ml/min）者禁用。

3.2 洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦是HIV蛋白酶抑制剂家族的一员，主要用于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的治疗，它们能够阻断 Gag-Pol 聚蛋白分裂，干扰HIV病毒的增殖过程，使之生成幼稚无感染力的病毒颗粒。利托那韦是干扰HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶活性的拮抗剂，能抑制 HIV蛋白酶，使之无法降解 Gag-Pol 多聚蛋白前体，而生成非成熟形态的 HIV 颗粒，从而无法开始新的感染周期。利托那韦与洛匹那韦共用时可抑制洛匹那韦相关CYP3A 介导的代谢，维持洛匹那韦更高的血药浓度，但也增加了药物不良反应的发生率[20]。根据既往SARS及MERS疫情资料，得出洛匹那韦/利托那韦对SARS-CoV-2病毒可能有效[20]。在《新型冠状病毒感染的的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]及《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案（V2.0）》[21]中，均推荐将其用于SARS-CoV-2感染者的治疗。《新冠肺炎诊疗方案治疗药物信息汇编（第一版）》[18]也指出，此类药物会导致血糖、血脂及肝酶升高等不良反应，亦不宜与胺碘酮、他汀类及利伐沙班等心血管系统用药合用，因此，对有冠心病、心房颤动等基础心血管病者在抗SARSCoV-2治疗中慎用。

3.3 利巴韦林

利巴韦林是核苷类广谱抗病毒药物，其磷酸化后产物能竞争性干扰病毒合成过程的酶类，影响病毒RNA及蛋白质的合成，抑制病毒增殖。《新冠肺炎诊疗方案治疗药物信息汇编（第一版）》[18]指出，利巴韦林大剂量可导致心肌损害、肝功异常及电解质紊乱，对CHF合并SARSCoV-2感染者慎用。

3.4 阿比多尔

阿比多尔是一类非核苷类广谱抗病毒药，曾主要用于对抗流感病毒，其主要通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞结合，影响病毒复制。根据2003年SARS-CoV疫情资料[22]，阿比多尔有较强的冠状病毒抑制效果。《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》[23]建议将其用于SARS-CoV-2感染者，但不能与红霉素类及喹诺酮类合用，否则将诱发CHF[19]。

3.5 糖皮质激素

糖皮质激素是一具有抗炎、抗免疫、抗休克等复杂药理作用的类甾体抗炎药物，能够针对SARS-CoV-2侵入人体引发的过激免疫-炎症反应进行抑制，在2003年SARS疫情期间曾用于治疗进行性ARDS者。在此次SARSCoV-2疫情中，《新型冠状病毒感染的的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[2]推荐通过短程（3～5天）使用糖皮质激素来缓解SARS-CoV-2感染导致肺呼吸膜气体交换障碍，但甲泼尼龙禁用于CHF急性加重者或急性心衰者，建议剂量≤1～2mg/kg·d。长期大量使用会影响人体三大物质代谢途径，诱发诸多心血管不良事件，如血压增高、水钠潴留、高脂血症，诱发CHF急性加重，使心功能急剧恶化[19]。用药过程中要严格遵守剂量、指征，注意监测肝肾功能[18]。

3.6 瑞德西韦

瑞德西韦是美国Gilead Science公司为抑制非洲埃博拉病毒疫情而研制出的新型核酸类似物类广谱抗病毒药物，其发挥作用通过抑制RNA聚合酶来抑制病毒增殖。Rubin等[24]在《NEJM》报告了将瑞德西韦用于美国首例SARS-CoV-2感染者治疗，用药后3天使＜90%的氧饱和度提升至94%～96%，明显缓解了低氧血症等呼吸道症状而引起关注。Sheahan等[25]通过研究也证实了SARS-CoV-2对瑞德西韦敏感。目前，此药正在开展抗SARS-CoV-2 III期临床实验，由于缺乏抗SARS-CoV-2 I、II期临床实验数据，故虽无心血管不良反应的报道，但在实际临床应用中应注意监测各种药物不良反应的发生。

3.7 磷酸奥司他韦

磷酸奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂类药物，通过抑制病毒从被感染宿主细胞中的释放而抑制病毒增殖，目前临床上主要用于甲型及乙型流感病毒感染的治疗。《新型冠状病毒感染的的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]中指出，仅对有流感病毒感染相关危险因素者使用，除禁用于肝肾功能不全外，还有严重的致心律失常可能，对CHF者应当慎用。

3.8 ACEI类

ACEI类是目前已证实的对SARS-CoV引起的病毒性肺炎有效的药物，根据目前基础研究证据[9]，SARS-nCoV经ACE2受体侵入人体细胞，ACE2基因的表达与SARSCoV S蛋白的易感性有明显相关性，故能够阻断ACE2受体的药物便可阻断病毒SARS-CoV RNA的复制。当冠状病毒侵入机体时，能导致细胞表达ACE2下降而高表达AngⅡ，不恰当激动肺组织细胞AT1受体，造成肺损伤。结合SARS-CoV-2与SARS-CoV基因序列有诸多相似片段，SARS-CoV-2可能通过此通路感染人类，且临床随机对照试验证实，亲脂性ACEI与非亲脂性ACEI相比，在降低感染者30天死亡率方面，效果更佳[26-30]。ACEI类亦是心血管疾病常用药物，其抑制RAS系统、改善水钠潴留及调节血压的作用对CHF有益。

3.9 免疫球蛋白类

《新型冠状病毒感染的的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]及《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案（V2.0）》[21]均推荐对重症患者酌情给予人免疫球蛋白及已康复患者的血清进行治疗，但禁用于严重酸碱代谢紊乱者，且易致血栓形成，故应检测凝血功能。

3.10 抗SARS-CoV-2、抗CHF药物联合使用

CHF者有高龄、免疫力低下等特点，合并COVID-19感染时极易发展为重症，此时的治疗应以CHF内科治疗药物为基础，选择可与CHF基础用药联合且对心血管系统损害较小的抗SARS-CoV-2药物，并适当加用一些心肌营养药物（如辅酶 Q、磷酸肌酸钠等）等[16,31]。

4 重症COVID-19合并CHF

4.1 重症的指征

中国《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]指出，重症COVID-19感染者应符合以下标准：①RR≥30次/min；②静息指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300mmHg；④胸部CT：24～48h内肺部病灶进展＞50%。危重症者应满足：①需机械通气；②出现休克；③出现MODS需ICU监护治疗。

4.2 重症者的治疗原则

药物方面应在CHF内科治疗（利尿剂、ACEI类、β-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、洋地黄类等）基础上选择心血管系统损害较小的抗SARS-CoV-2药物进行联合，并适当加用心肌营养药物（如辅酶 Q、维生素 C、磷酸肌酸钠等）[32]。治疗的同时要加强营养支持治疗，保障能量供给；调节水电解质平衡，保持内环境稳定；密切监测生命体征及血氧饱和度；监测血尿常规、CRP、肝肾功能、心肌三联、凝血六项、血气分析、胸部CT等。条件允许可行细胞因子检测，与此同时，还要积极防治并发症、继发感染。Chen等[33]分析99例COVID-19感染者发现，1%被细菌感染，4%被真菌感染，故应适当给予抗生素类药物预防细菌及真菌继发感染。此外，当胸部CT影像学进展迅速、免疫-炎症反应过激时，可应用糖皮质激素3～5日，1～2mg/kg·d。在条件允许的前提下，对进行性血氧饱和度降低及血流动力学障碍者行有创机械通气、体外膜肺氧合（Extracorporeal membrane pulmonary oxygenation，ECMO）及连续血液净化等高级生命支持措施[1]。

4.3 高级生命支持

《中国急诊感染性休克临床实践指南》[34]及《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]都指出，对SARS-CoV-2感染合并CHF的重症者要充分液体复苏，改善微循环，适当给予血管活性药，必要时行有创机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）血液净化等治疗。患者经面罩吸氧及无创呼吸支持后1～2h内低氧血症不缓解，要及时行有创机械通气治疗。行有创机械通气时一般使用肺保护性通气模式：小潮气量（4～8ml/kg）和低吸气压（＜30cmH2O）可避免呼吸机相关肺损伤，若发生人机不同步，可适量给予镇静及肌松类药物。对严重ARDS者，推荐行肺复张，若有条件尽快行ECMO治疗。ECMO是一种对医务人员专业程度要求极高的高级生命支持手段，有VV-ECMO、VA-ECMO两种工作模式。VV-ECMO为呼吸支持首选模式，仅针对呼衰病人，对循环系统无支持作用，适用于机械通气不能缓解的低血氧饱和度者， 比呼吸机更易调控容量。 因VV-ECMO对心功能无支持作用，不适用于CHF合并SARS-CoV-2感染的重症治疗。VA-ECMO可进行循环、呼吸双重支持，是心功能不全合并呼吸衰竭的首选模式，尤其适合于有CHF等基础疾病的SARS-CoV-2感染者的重症支持。若患者有MODS、脓毒症、脓毒症休克、严重心功能障碍或心搏骤停时，应立即给予VA-COME模式治疗[35，36]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》建议，有过激免疫-炎症反应的危重患者，有条件可行血液/血浆滤过等血液净化技术，不仅能清除体内过量的炎症因子及循环免疫复合物，亦能清除体内的有机酸、过量的水分以及各类尿毒症毒素，对重症患者的治疗及预后有明显的改善[1，37]。

5 小结

自2019年12月开始出现新型冠状病毒肺炎，给社会经济发展带来了严重的影响。在积极做好疫情防控的同时，亦要兼顾好对CHF等慢性病患者合并SARS-CoV-2感染者的诊治工作，由于这类病人多免疫力低下，心肺功能障碍，易发生继发感染，给临床诊治工作带来了相当大的挑战。针对CHF等基础疾病合理用药，选择对心功能影响较小的抗SARS-CoV-2药物，及时识别重症患者并尽可能给予高级生命支持是挽救患者生命的关键。医务工作者亦要做好自身保护工作，以必胜的决心积极抗疫，我们坚信疫情终将过去。