PARP抑制剂在铂耐药上皮性卵巢癌治疗中的应用

2022-11-23刘传忠

现代妇产科进展 2022年9期

刘传忠，李力

(1.广西医科大学第二附属医院,南宁 530021；2.广西医科大学附属肿瘤医院，南宁 530000)

卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，我国每年新发病例约5.5万例，每年死亡人数约3.7万例[1-2]。尽管经满意的外科手术和术后辅助化疗，晚期卵巢癌3年内复发率仍高达70%，其中不少发展为铂耐药复发[3]。对于铂类药物敏感状态的定义依据是最后一次含铂药物化疗结束至疾病进展的时间间隔，间隔达6个月以上为铂类敏感，间隔2～6个月为铂类耐药，间隔小于2个月或在化疗期间出现疾病进展为铂难治。目前针对铂耐药或铂难治卵巢癌尚无首选治疗方案，需根据患者具体情况选择治疗方案。PARP抑制剂在铂耐药或铂难治卵巢癌的治疗上显示出了初步疗效。

PARP抑制剂主要通过抑制催化活性与“捕获”能力两方面发挥作用。一方面，PARP抑制剂可与尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadenine dinucleotide，NAD)竞争结合PARP，使聚腺苷二磷酸核糖(polyADP-ribose，PAR)链无法形成，进而使得DNA单链损伤无法修复。另一方面，PARP抑制剂能与PARP的NAD+结合位点相结合，形成稳定的构象，导致DNA-PARP的不可逆解离，从而使双链损伤无法修复，最终导致细胞凋亡。目前临床上常用的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利及氟唑帕利等。

1 PARP抑制剂的单药应用

1.1 奥拉帕利作为一项前瞻性、多中心、非随机的Ⅱ期临床试验，Study 42研究[4]共纳入晚期复发性卵巢癌患者193例，其中携带有BRCA基因突变的铂耐药患者81例，铂难治患者14例，均予口服奥拉帕利400mg bid,直至疾病进展。研究统计了患者的客观反应率(objective response rate，ORR)及中位持续反应时间(duration of response，DoR)。结果显示，铂耐药患者的ORR为30%(95%CI为20%～41%)，中位DoR为8.0个月(95%CI为4.8～14.8)，中位PFS为5.5个月；铂难治患者的ORR为14%(95%CI为2%～43%)。Vanderstichele等[5]对奥拉帕利单药及单纯化疗在铂耐药卵巢癌中的治疗效果进行了对比，研究共纳入铂耐药患者100例，以2∶1的比例分为奥拉帕利组及化疗组。结果显示，奥拉帕利组和化疗组的ORR分别为18%(12/67)和6%(2/33)，PFS分别为2.9个月和3.4个月，差异无统计学意义。但在接受了4线以上治疗的患者当中，奥拉帕利和化疗的ORR分别为22.9%(8/35)和0%(0/14)。在gBRCAm和gBRCAwt患者中，奥拉帕利组的ORR分别为35.7%(5/14)和13.2%(7/53)，疾病控制率则分别为62%(8/13)和30%(16/54)。由此可见奥拉帕利在化疗失败患者中所体现的作用。

1.2 尼拉帕利 QUADRA研究[6]是一项多中心、非盲、单臂Ⅱ期临床试验，共纳入463例复发性卵巢癌患者，其中铂耐药患者151例，铂难治患者161例，均予口服尼拉帕利单药300mg,1次/d，直至疾病进展。研究结果表明，BRCA突变患者、HRD阳性患者以及HRD阴性或未知患者的ORR分别为27%、10%和3%。这一结果表明尼拉帕利对于BRCA突变或HRD阳性的铂耐药复发性卵巢癌具有治疗意义。

1.3 卢卡帕利除奥拉帕利和尼拉帕利外，卢卡帕利也拥有较为权威的临床研究。Oza等[7]对Study10和ARIEL2试验的临床数据进行了整合分析，通过筛选，共纳入复发性卵巢癌患者106例，其中铂敏感患者79例，铂耐药患者20例，铂难治患者7例，其ORR分别为65.8%(95%CI为54.3%～76.1%)、25%(95%CI为8.7%～49.1)和0%(95%CI为0～4.1%)，中位PFS分别为11.1个月、7.4个月和5.3个月。表明铂耐药和铂难治患者均能从卢卡帕利治疗中获益。

2 PARP抑制剂的联合应用

既往数据显示，PARP抑制剂单药治疗对于BRCA突变或HRD阳性的铂耐药卵巢癌患者具有较好的效果，而对于BRCA野生型或HRD阴性患者，治疗效果则较差。为了评估PARP抑制剂联合其他药物治疗铂耐药卵巢癌患者的治疗效果，临床上进行了一系列相关研究。

2022年美国妇科肿瘤学会(SGO)年会报道了一项基于生物标志物驱动的铂耐药卵巢癌患者靶向治疗研究，即AMBITION研究。该研究对同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)相关基因突变队列中基于奥拉帕利两种治疗方案获益相关的临床和分子特征进行了探索性分析。自2018年12月至2020年10月，共纳入32例HRR基因突变患者并随机分为2组，分别为奥拉帕利联合西地尼布组(组1)和奥拉帕利联合度伐利尤单抗组(组2)。组1中16例患者均接受奥拉帕利200mg bid及西地尼布30mg qd;组2中有2例患者未接受治疗,14例患者均接受奥拉帕利300mg bid及度伐利尤单抗每次1500mg,每4周1次。主要终点为根据RECIST 1.1评价的ORR，次要终点为PFS、OS、安全性和DoR。结果显示，奥拉帕利联合西地尼布组的ORR为50%(8例)，均表现为PR，2例表现为SD，3例PD及3例NE。奥拉帕利联合度伐利尤单抗组的ORR为42.9%(6例)，均表现为PR，4例表现为SD，2例PD及2例NE。组1和组2的中位PFS分别为5.6个月、5.4个月，中位OS分别为18.5个月、15.5个月。14例应答者均携带BRCA1/2突变，16例无应答者中有45.5%的患者未携带BRCA1/2突变。

2.1 PARP抑制剂联合化疗化疗作为全身治疗，在铂耐药复发卵巢癌治疗中仍占据重要地位。NCCN指南推荐铂耐药卵巢癌患者使用无铂单药化疗，主要包括紫杉醇、吉西他滨、拓扑替康、脂质体阿霉素等。但单纯化疗的总有效率仅为10%～20%。部分学者认为，PARP抑制剂与化疗的联合应用，能够通过阻止基底细胞的切除修复来增强细胞毒性作用，从而提高铂耐药卵巢癌的治疗效果。

Perez-Fidalgo等[8]研究了奥拉帕利联合脂质体阿霉素对铂耐药卵巢癌的治疗效果。自2017至2020年，研究共纳入铂耐药患者31例，其中16%表现为BRCA突变，治疗前的中位化疗线数为2(范围1～5线)。患者最初接受奥拉帕利300mg bid +静脉滴注脂质体阿霉素(PLD)40mg/m2，28d为1周期，共6个周期，随后奥拉帕利300mg bid维持治疗，直至病情进展或出现毒性。最终结果显示，该治疗方案总的疾病控制率为77%(29%为PR，48%为SD)。中位随访10个月后，6个月无进展生存率和中位PFS分别为47%和5.8个月。治疗过程中，74%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，其中中性粒细胞减少和贫血最为常见。研究表明，无论BRCA状态如何，奥拉帕利和PLD组合在铂耐药卵巢癌中均表现出显著活性。

2.2 PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)能使T细胞活化，避免T细胞耗竭、无能，具有解除免疫逃逸和增强免疫功能的作用。研究表明，ICI可提高肿瘤对PARP抑制剂的敏感性，而PARP抑制剂可通过加剧DNA损伤来诱发肿瘤对ICI的反应，故两者联用或可产生协同效应[9]。TOPACIO研究[10]共纳入62例铂耐药复发或铂难治卵巢癌患者，其中BRCA1突变9例，BRCA2突变2例，BRCA野生型49例，状态不明者2例；PD-L1阳性者35例，阴性者21例，状态不明者6例。患者均采用尼拉帕利和帕博利珠单抗联合治疗。结果显示，ORR为18%(90%CI为11%～29%)，疾病控制率为65%(90%CI为54%～75%)，其中完全缓解者3例(5%)，部分缓解者8例(13%)，病情稳定者28例(47%)，其中9例病情稳定时间超过6个月，20例(33%)患者表现为疾病进展。中位随访时间为12.4个月。在数据截止日期，疾病完全缓解和部分缓解卵巢癌患者的中位持续反应时间尚未到达。由此可见，尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗方案能使铂耐药卵巢癌患者确切获益。

Lampert等[11]对奥拉帕利联合杜瓦鲁单抗治疗卵巢癌进行了Ⅱ期临床试验，研究共纳入35例复发性卵巢癌患者，BRCA野生型27例(77%)。其中铂耐药患者30例(86%)，均予口服奥拉帕利300mg bid联合静脉注射杜瓦鲁单抗每次1500mg,每4周1次。结果显示，总疾病控制率(PR+SD)为71%。30例铂耐药患者中3例治疗效果为部分缓解(ORR为10%)，中位研究时间17.2个月；7例(23.3%)患者的病情稳定时间达6个月以上。研究表明铂耐药卵巢癌患者能从奥拉帕利和杜瓦鲁单抗的联合治疗中获益。

2.3 PARP抑制剂联合抗血管生成药物抗血管生成药物主要包括血管内皮生长因子抑制剂、重组人血管内皮抑制素等，主要通过抑制血管生成来减少肿瘤组织氧气和养分的供应，从而加重瘤内缺氧状态导致细胞死亡。PARP抑制剂具有加剧瘤内缺氧的作用。因此，两者联合可产生协同效应。

BAROCCO试验[12]将123例铂耐药卵巢癌患者随机分为对照组和试验组，其中对照组采用紫杉醇80mg/m2周疗，持续24周。试验组给予奥拉帕利片300mg bid及西地尼布20mg qd(连续方案)，或与20mg西地尼布合用5d/周(间歇方案)，直至病情进展。首要观察指标为PFS。结果提示，紫杉醇周疗、奥拉帕利联合西地尼布连续用药方案和间歇用药方案的中位PFS分别为3.1、5.6个月和3.8个月。结果证明奥拉帕利联合西地尼布为铂耐药卵巢癌患者提供了良好的非化疗选择。

国内一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验(ANNIE研究)对尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药卵巢癌进行了研究，共40例患者通过筛选，中位化疗线数为4(范围1～9)，其中5例患者携带有BRCA突变，35例为BRCA野生型。患者均于第1～14d给予口服安罗替尼12mg qd，21d/周期，同时予口服尼拉帕利300/200mg qd,联合治疗。主要终点为ORR，次要终点为DCR、PFS、OS及治疗方案的安全性。结果显示，ORR为50%(95%CI为33.8%～66.2%)，其中1例(2.5%)达到完全缓解，19例(47.5%)部分缓解，14例(35%)疾病稳定，2例(5%)疾病进展，另有4例(10%)无数据或不可评价。所有患者的中位PFS为8.3个月(95%CI为5.86～10.81)，6个月PFS率为81.2%(95%CI为63.6%～92.8%)。该治疗方案中最常见的与治疗相关的不良事件为高血压(55%)、白细胞减少症(45.0%)、手足综合征(42.5%)、血小板减少(37.5%)和中性粒细胞减少(35%)。该临床试验研究结果表明，尼拉帕利联合安罗替尼在经多线治疗后复发性铂耐药卵巢癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可耐受的毒性。

Liu等[13]对奥拉帕利联合西地尼布在卵巢癌的治疗上进行了研究，共70例患者接受治疗，其中铂耐药35例，均接受口服奥拉帕利200mg bid及西地尼布30mg/d。结果显示，铂耐药卵巢癌患者的疾病控制率为43%。7例患者表现为部分缓解，ORR为20%，其中3例患者为BRCA胚系突变，3例患者为野生型，1例患者未进行检测。此外，Lheureux等[14]相关研究同样证实了奥拉帕利联合西地尼布治疗铂耐药卵巢癌的良好效果及可耐受的药物副作用。

2.4 PARP抑制剂联合磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂(PI3K inhibitors)能通过其抗代谢活性抑制同源重组修复，增加DNA损伤，与PARP抑制剂具有协同作用。

Konstantinopoulos等[15]进行了一项多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验，自2014年10月3日至2016年12月21日共纳入34例患者，其中卵巢癌患者26例，原发性腹膜癌患者2例。28例患者中26例为铂耐药(23例)或铂难治(3例)，中位化疗线数为3(范围2～5)，另有2例患者为铂敏感。在BRCA突变状态上，10例表现为致病突变，17例表现为野生型，1例状态不明确。患者均予口服奥拉帕利及PI3K抑制剂阿培利司治疗。结果提示，在数据截止之时(2018年2月15日)，只有2例上皮性卵巢癌患者继续接受此方案治疗，中位随访时间为12个月。28例卵巢癌患者中10例(36%)表现为部分缓解，14例(50%)为病情稳定，其中8例病情稳定时间在6个月以上，3例(11%)为疾病进展，另有1例无法根据评估标准进行评估。BRCA突变患者中的9例以及BRCA野生型患者中的16例为铂耐药或铂难治患者，ORR分别为33%和31%，差异无统计学意义。总共报告23例无进展生存事件，中位PFS为7.2个月(95%CI为4.9～9.0)。11例患者死亡，中位OS为21.3个月(95%CI为11.4～23.7)。该临床试验结果表明，无论BRCA状态如何，铂耐药患者均能从奥拉帕利联合阿培利司治疗中获益。

2.5 PARP抑制剂联合ATR激酶抑制剂共济失调毛细血管扩张和Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase，ATR)在DNA损伤反应和癌症中可见的复制应激增加中起着中心作用。ATR除了通过下游CHK1/WEE1轴的激活，调节细胞对停止和崩溃复制叉的反应，还能磷酸化包括RAD51在内的多个HR相关蛋白。阻断ATR/CHK1通路则导致细胞周期进展不当、染色体畸变和有丝分裂突变，最终导致细胞凋亡。

Shah等[16]在一项Ⅱ期临床试验中评估了ATR激酶抑制剂塞拉色替(Ceralasertib)联合奥拉帕利对铂耐药复发性卵巢癌的治疗效果，研究共纳入14例高级别浆液性卵巢癌患者，中位化疗线数为2(范围1～5)，均予口服塞拉色替160mg qd(第1～7d)及奥拉帕利300mg bid(第1～28d)，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，完全缓解或部分缓解的患者数为0，最好的治疗效果为病情稳定；患者的中位PFS为4.2个月，其中3例患者携带BRCA1突变，中位PFS为8.2个月。表明奥拉帕利联合塞拉色替对于BRCA突变的铂耐药卵巢癌具有良好的治疗效果。

3 多药联合治疗

不同的药物作用于不同的抗肿瘤通路，不同作用机制的药物可能产生协同抗肿瘤效应。因此，许多临床研究探索了多药联合治疗在晚期复发或耐药患者治疗中的作用，取得了良好的效果。2020年欧洲医学肿瘤学学会[17]报道了多药联合治疗在非gBRCA突变复发卵巢癌中的效果，治疗采用奥拉帕利+贝伐珠单抗+Durvalumab的鸡尾酒疗法，结果显示应答率和肿瘤控制率均有显著改善。鉴于多药联合治疗在抗肿瘤方面的显著效果，应用多药联合方案突破铂耐药卵巢癌的治疗现状值得期待。