绝经泌尿生殖综合征下尿路症状防治研究进展*

吕定阳，双卫兵

(1.山西医科大学第一临床医学院，太原 030001；2山西医科大学第一医院泌尿外科，太原 030001)

绝经泌尿生殖综合征(genitourinary syndrome of menopause,GSM)是指围绝经期和绝经后女性由于雌激素水平降低引起的一系列外阴阴道症状、下尿路症状以及性生活障碍的一种慢性疾病。该命名是由北美绝经学会(The North American Menopause Society,NAMS)和国际妇女性健康研究学会(International Society for the Study of Women's Sexual Health,ISSWSH)于2014年提出来的[1]。对于该病有多种称谓，如既往广泛使用的“老年萎缩性阴道炎”着重强调了感染、炎症的因素，“外阴阴道萎缩”表达了外阴阴道的改变，但是这两个概念都没有涵盖下尿路症状和性生活障碍，现在已不再使用。

GSM患者下尿路症状通常表现为尿频、尿急、排尿困难、尿失禁以及反复泌尿系感染等，易误诊为膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)、间质性膀胱炎或尿路感染，进而延误治疗。本文将围绕GSM患者下尿路症状的有关研究进展进行汇总，以期对该病的临床诊治提供新思路，提高女性的生活质量和幸福满意度。

1 GSM下尿路症状的发病因素

女性的生殖道与下尿道有着相同的胚胎来源，均起源于泌尿生殖窦，雌激素受体除了在女性生殖道及盆底组织分布外，在膀胱三角区以及尿道上皮的细胞膜上或细胞核内亦有广泛表达。因此，雌激素不仅在女性生殖系统中发挥重要的作用，其对女性下尿路的功能调节也有着重要的影响。GSM下尿路症状的产生与雌激素调节以下控尿机制有关：(1)提升膀胱的感觉阈值；(2)增加膀胱平滑肌细胞上α肾上腺素能受体的敏感性；(3)增加尿道出口阻力；(4)激动β3肾上腺素能受体，使膀胱逼尿肌舒张，从而增大膀胱容量。可见雌激素在GSM下尿路症状的发生发展过程中扮演着重要的角色。

1.1 雌激素对膀胱功能的影响 雌激素缺乏可导致尿道和膀胱上皮的萎缩性改变，影响膀胱的稳定性，从而引起尿急、尿频、夜尿及尿失禁等不适。一项动物实验证实[2]，将雌性大鼠的卵巢切除后，膀胱最大容量、最大收缩力及顺应性均下降，补充雌激素后，上述参数明显回升。雌激素可通过调节M受体，抑制逼尿肌细胞外钙离子的内流，从而减少逼尿肌自发收缩的频率和幅度。因此，对于绝经后妇女，雌激素的缺乏可导致膀胱逼尿肌自发收缩的幅度和频率增加，产生尿频、尿急甚至急迫性尿失禁的症状。

1.2 雌激素对尿道功能的影响 雌激素受体分布于中远段尿道的鳞状上皮细胞内,补充雌激素可使尿道黏膜、黏膜下血管丛及结缔组织增厚，提高尿道出口阻力，增加尿道长度及尿道闭合压，最终缓解尿频、尿失禁等症状[3]。尿道血管床构成了尿道闭合压的33%，尿道压力剖面测定显示补充雌激素可增加尿道黏膜下层和括约肌的血流，增加尿道周围血管的数量。

1.3 雌激素对下尿路中胶原蛋白的影响 雌激素对女性下尿路黏膜下胶原蛋白的合成与代谢亦有重要的影响。绝经后女性雌激素水平下降可导致尿道黏膜下胶原蛋白合成减少，增加压力性尿失禁和盆腔器官脱垂的患病风险。也有学者提出，雌激素可减少胶原蛋白的降解。

2 GSM下尿路症状的治疗

2.1 雌激素 根据药物代谢途径和使用方法不同，雌激素治疗分为口服疗法和局部疗法。口服雌激素治疗适用于合并全身症状的GSM患者，而局部雌激素治疗更适合单纯存在GSM症状的患者。若经全身系统绝经激素治疗(menopause hormone therapy，MHT)后局部症状缓解不明显，可加用局部雌激素治疗。由于口服雌激素治疗可能增加乳腺癌、宫颈癌等妇科恶性肿瘤的患病风险，临床上应用并不多。Matarazzo等[4]研究发现，局部超低剂量雌三醇(50μg/g阴道凝胶)可通过增加膀胱容量和改善膀胱敏感度来增强储尿功能，有效改善阴道萎缩合并膀胱过度活动症患者的主观症状和尿流动力学参数，但对逼尿肌过度活动(detrusor overactivity，DO)和排尿功能无明显影响。另一项研究发现[5]，阴道雌激素可有效地改善尿急、尿频、压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)和急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence，UUI)症状，其可能机制是通过增加膀胱等组织的乳杆菌水平来实现的。但也有研究表明[6]，经局部雌激素治疗，SUI症状的改善并不明显，还需更多的大样本研究来确定其疗效。

局部使用雌激素治疗还可降低复发性尿路感染的风险[7]。一项多中心的随机对照研究发现，阴道雌激素替代疗法在预防复发性尿路感染方面优于安慰剂[8]。此外，局部雌激素治疗全身吸收少，血清雌三醇可保持在绝经后正常水平，不良反应以及恶性肿瘤的发生也极为罕见,具有较好的安全性[9]。但大多数研究安全性的数据仅限于1年以内，对于有雌激素依赖性的妇科恶性肿瘤患者，需谨慎使用。

局部雌激素治疗存在长期治疗依从性差的问题：(1)GSM是一个慢性疾病，许多女性误将其与尿路感染相提并论，这些感染通常可通过短期治疗治愈。(2)GSM症状随着局部治疗迅速改善，长期使用主动性降低，需临床医生不断地进行健康指导来维持用药。(3)外用雌激素的类型可能对某些女性造成不便，阴道药片通常被认为比阴道乳膏使用起来更舒适、更便捷，可实现更好的治疗依从性。

2.2 选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)是人工合成的一种非类固醇类药物，其根据不同组织中表达的受体类型而选择性地发挥激动剂和拮抗剂的作用。雌激素对乳腺、子宫内膜等组织有潜在的激动作用，全身系统应用雌激素治疗可能存在远期不良结局，故而SERM这种疗效好、靶组织副反应小的药物愈发受到重视，并作为雌激素治疗的一种替代。奥培米芬(ospemifene)是目前美国食品药品管理局唯一批准的用于治疗GSM的选择性雌激素受体调节剂。Novara等[10]研究了奥培米芬对标准一线治疗无效并伴有外阴阴道萎缩症状的OAB患者的潜在疗效，治疗12周后，患者的平均24h排尿次数、24h尿急发作次数、夜间尿失禁次数、24h尿失禁次数均明显减少。Schiavi等[11]研究也证明了奥培米芬是治疗绝经后女性GSM的一种有效的潜在疗法，可改善患者的OAB症状和生活质量，且具有良好的安全性和依从性。此外，奥培米芬也可预防绝经后妇女的复发性下尿路感染[12]。

目前研究显示，奥培米芬具有疗效好、对乳腺组织刺激小的优势，但其在乳腺癌患者或高危女性中的安全性尚未确定[13]，还需大样本、长期的前瞻性临床试验来证明其长期疗效和安全性。同时，由于该药价格昂贵，目前也不推荐其作为一线治疗。

2.3 阴道微生态制剂 绝经后妇女雌激素水平降低，导致泌尿生殖道微生态环境发生改变，其中乳酸杆菌数量明显减少，增加了尿路感染的风险[14]。阴道微生态制剂的主要成分是乳酸杆菌，可产生乳酸、过氧化氢等抗菌复合物，通过抑制泌尿生殖道病原菌的定植，预防泌尿生殖道感染。对于反复尿路感染的绝经后妇女，应用阴道微生态制剂显示出较好的疗效。研究表明，含有乳酸杆菌的口服胶囊可能成为预防泌尿系感染的一种替代方案，并且不会增加抗生素的耐药性，特别适用于不喜欢服用抗生素的女性[15]。Uehara等[16]研究证实，使用含卷曲乳杆菌GAI 98322菌株的阴道栓可有效减少尿路感染的复发次数，并且没有任何不良反应的发生(P=0.0007)。然而，确定乳酸杆菌给药建立尿道周围定植的最佳剂量、持续时间和方式的临床研究仍缺乏。

2.4 激光治疗 激光治疗作为治疗GSM症状的一个研究热点，已获得越来越多的认可。激光治疗通过激光热效应促进胶原纤维的重塑和生成、刺激弹性蛋白的形成、促进黏膜上皮以及血管内皮的增殖，来改善GSM的下尿路症状[17]。研究表明，经激光治疗后压力性尿失禁症状有显著改善，包括黏膜下血管丛的恢复和尿道周围肌张力的增加，这与尿道闭合压力机制有关[18-19]。

目前已有多种类型的激光被投入临床使用，其中应用最广泛、研究最深入的是微消融式CO2点阵激光。Perino等[20]观察到，CO2激光可通过改善尿道和膀胱黏膜萎缩来有效治疗绝经后妇女的尿失禁症状。一项单中心、前瞻性研究评估了CO2激光治疗对中度、重度和极重度压力性尿失禁或混合性尿失禁(mixed urinary incontinence，MUI)患者的疗效，研究发现经过3次激光治疗(每次间隔4～6周)后，国际尿失禁咨询问卷表(the International Consultation on Incontinence Questionnaire,ICIQ-IU)评分降低，生活质量得到主观提高，且每次治疗效果较前均有改善，差异有统计学意义[21]。Dabaja等[22]也进行了类似的研究，但结果发现在治疗后6个月，尿失禁症状复发。González等[23]评估了热消融CO2激光(TACO2L)治疗绝经后女性泌尿生殖系统综合征早期压力性尿失禁的长期效果，研究纳入了161例临床诊断为轻度SUI的绝经后妇女，在治疗期间和治疗后12、24、36个月进行随访，结果发现TACO2L治疗显著改善了ICIQ-UI问卷评分和1h尿垫试验结果，且疗效可持续36个月。

CO2激光治疗合并压力性尿失禁GSM患者的短期效果确切，但目前可用的科学证据质量较低，需更大样本量和更长随访期的随机对照研究来评估这种长期治疗方式的疗效和安全性[24-25]。

2.5 手术治疗 对于上述治疗无效或不满意的压力性尿失禁患者，可考虑手术治疗。常见的手术方式包括尿道中段悬吊术、膀胱颈悬吊术、尿道填充剂注射术。手术医师应根据患者的具体情况，充分评估手术风险与疗效，个体化选择手术方式。当前，TVT术式已成为全球范围内手术治疗SUI最常见的术式。一项纳入28项随机对照试验包括15855例患者的荟萃分析发现，耻骨后尿道中段悬吊术的主观和客观治愈率均高于经闭孔悬吊术。尿道填充剂注射术是治疗SUI最微创的术式，通常适用于无法手术或希望推迟手术的女性，但因其疗效有限并未广泛使用[26]。

2.6 其他 Monurelle生物阴道凝胶是一种含有浓度为2.3%的纯化牛初乳的凝胶，一些临床研究证明，其可改善绝经后女性的泌尿系统症状[27-28]，但仍需大样本的随机对照试验来进行验证。

蜂王浆(Royal jelly)是一种具有多种抗性的天然产物，具有抗环境雌激素的特性，通过抑制双酚A(一种环境雌激素)对MCF-7细胞生长的刺激作用来延缓乳腺癌的进展。目前关于蜂王浆治疗GSM症状的研究较少。Seyyedi等[29]研究发现，阴道蜂王浆乳膏可有效改善绝经后妇女的下尿路症状和生活质量。

3 GSM下尿路症状的管理

3.1 健康宣教 对GSM患者进行全面的健康宣教十分必要，应让患者认识到围绝经期和绝经后的泌尿生殖道萎缩性变化是由雌激素水平下降引起的，是一种慢性进展性疾病，倘若不给予适当的治疗，症状很难自行改善。

治疗时还应询问其既往的治疗方案——非激素治疗和激素治疗。同时可鼓励患者参加盆底肌肉训练(pelvic floor muscle training,PFMT)、行为改变及强体健身相关的培训课程，养成规律锻炼的良好习惯[30]。对于盆底肌肉训练，一般建议患者取平卧位或站立位，双膝屈曲稍分开，嘱其做自然的提肛动作，保持10s后恢复体位，充分放松腰部，休息10s后进行下一组。每天坚持5组，如能控制自如，可逐渐增加时间和组数。但锻炼时切忌绷紧腹、臀、腿部肌肉。

3.2 改变生活方式 吸烟可加速雌激素代谢，使雌激素水平下降，加重尿道萎缩[31]；BMI>27kg/m2且缺乏健身的患者下尿路症状风险增加，这可能与肥胖引起尿道血管分布减少有关[32]。提倡患者进行健康的生活方式,避免吸烟及肥胖两大危险因素。健康饮食、规律社交、强健体魄适用于盆底功能障碍患者，可缓解尿失禁症状。此外，穿戴宽松的内衣有助于空气流通，可抑制病菌生长，减少尿路感染的发生。

3.3 定期接受评估 对于接受干预治疗的GSM患者，应自觉配合临床医师的指导建议，定期接受治疗监测及评估。进行雌激素相关治疗的患者，应定期监测子宫内膜和评估乳腺癌患病风险。如症状缓解不佳，应同时考虑其他或伴随的诊断，如感染或自身免疫性疾病、皮肤病、过敏状况、肿瘤及其他医学或心理诱因。

4 小结

GSM作为一种慢性进展性疾病，其发病隐匿，早期多无明显症状和体征，但已出现泌尿生殖道萎缩的表现，随着病情进展，相关症状日益凸显，严重困扰了女性的生活质量。对于绝经期女性，需注意与膀胱过度活动症、尿路感染等疾病相鉴别。对于早期无明显症状的女性，可对其进行健康宣教，告知其下一阶段可能发生的身体变化，鼓励其养成良好的生活习惯和进行PFMT，以降低其发病风险；对于有轻度局部症状的女性，可推荐使用低剂量的局部雌激素制剂，并结合生活方式的改变和盆底肌训练；若出现GSM全身症状，如血管舒缩症状时，应考虑启动MHT；对于合并压力性尿失禁的GSM患者，激光治疗可作为一种安全有效的选择，若经保守治疗无效，则考虑手术；对于存在雌激素使用禁忌证或子宫恶性肿瘤、乳腺癌发病风险者，选择性雌激素受体调节剂奥培米芬是一种不错的治疗选择；对于反复尿路感染的GSM患者，可选择阴道微生态制剂，并联合针对性的抗生素，达到良好的治疗效果。

对于GSM患者下尿路治疗的研究，阴道雌激素制剂、SERM、阴道微生态制剂等药物具有良好的治疗效果，基于能量的激光治疗也具有良好的前景。将来还需更多的临床研究进一步探索并验证这些治疗方法的安全性及长期疗效，为GSM患者的健康治疗提供更好的策略。