哌罗匹隆联合碳酸锂治疗双相障碍抑郁发作青少年患者的临床疗效观察

方雨轩，李 毅，2*

（1.安徽医科大学精神卫生与心理科学学院，安徽合肥 230032；2.华中科技大学同济医学院附属武汉市精神卫生中心儿童与青少年病区，湖北武汉 430022）

双相情感障碍是一种在精神科临床上常见的严重、易复发的精神疾病，以交替往复、不规则的躁狂和抑郁为特征。双相障碍主要发病于青春期末期及成年初期阶段，并呈现提早趋向，在一项对7～21岁青少年的荟萃分析研究中，发现美国青少年双相情感障碍的总体患病率达到1.7%[1]。青少年双相障碍抑郁具有伴有精神病性症状及较高自杀意念、行为等特点，比躁狂发作更加常见[2-3]。因此，能否在治疗早期迅速改善抑郁症状是对于青少年双相障碍患者治疗的巨大考验。国内相关治疗指南如《中国双相障碍防治指南（第2版）》，提出对于儿童及青少年双相障碍患者，使用非典型抗精神病药和心境稳定剂有一定疗效[4]。因此，本试验采取开放性随机对照试验的方式，探索非传统抗精神病药哌罗匹隆联合心境稳定剂碳酸锂治疗青少年双相障碍抑郁发作的临床有效性和安全性，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年11月至2021年6月在武汉市精神卫生中心门诊或住院治疗的青少年双相情感障碍抑郁发作的患者44例。采取随机数字表法分成研究组与对照组，各22例。研究组患者给予哌罗匹隆结合碳酸锂治疗，其中男性9例，女性13例；年龄12～18岁，平均年龄（15.50±1.26）岁；病程3～6个月，平均病程（4.12±0.46）个月。对照组患者仅给予碳酸锂治疗，因有1例失访，故实际纳入21例，其中男性9例，女性12例；年龄12～18岁，平均年龄（15.09±1.13）岁；病程3～7个月，平均病程（4.22±0.54）个月。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经华中科技大学同济医学院附属武汉市精神卫生中心医学伦理委员会批准，患者或者其监护人同意并签署知情同意书。纳入标准：①满足《中国双相障碍防治指南（第2版）》中双相情感障碍抑郁发作的诊断标准[4]，分别通过2名精神科主任医师确诊；②汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）[5]（泛Kappa值=0.92）评分≥17分；HAMD-17中项目1（抑郁情绪）≥2分，且杨氏躁狂量表（YMRS）[6]（AUC=0.86）评分≤12分。排除标准：①除双相情感障碍外，确诊其他精神类疾病；②伴有严重躯体疾病者；③对药物过敏者或不能按照规定进行治疗的患者；④既往有自杀行为或有强烈自杀倾向的患者。

1.2 治疗方法 研究组患者给予哌罗匹隆（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字YNH03992008,规格：4 mg×30片）与碳酸锂（江苏联环药业股份有限公司，国药准字H32023141,规格：0.25 g×100片）治疗。哌罗匹隆起始剂量4 mg/d，依据临床效果与患者耐受性调节剂量，在一周之内加至足量（16 mg/d）；碳酸锂初始剂量为0.25 g/d,最高日量为0.75～1.5 g/d。对照组患者单用碳酸锂治疗，初始剂量为0.25 g/d,最高日量为0.75～1.5 g/d。两组患者在每次访视点监测血锂浓度，血锂浓度保持在治疗有效浓度范围（0.6～1.2 mmol/L）。两组患者持续治疗8周。治疗过程中如果有失眠的症状，可以服用一定剂量的中成药来助眠，但不加用其他抗精神病药物、抗抑郁剂及稳定心境药物。

1.3 评价指标 在基线、第2周、第4周、第8周末分别统计：①汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17），评分标准：≤7分为没有抑郁；评分＞7分，≤17分为轻度抑郁；评分＞17分，≤24分为中度抑郁；＞24分为重度抑郁。②临床总体印象量表-双相情感障碍量表（CGI-s-BP）[7]，评分标准：1分：正常，完全无病；2分：边缘性精神病；3分：轻度疾病；4分：中度疾病；5分：明显患病；6分：严重患病；7分：疾病极严重。③治疗有效率，通过HAMD-17第8周末评估结果较治疗前改变的情况来定义：减分率=（基线分-第8周末得分）/基线分；减分率≥75%为痊愈，74%～50%为显著进步，49%～25%为进步，＜25%为无效。④副反应量表（TESS）[8]，评分标准：包括行为毒性、化验、神经系统、自主神经系统、心血管系统、其他和总评共7类（37项），分数越低代表不良反应越轻。由两位通过统一培训的精神科主治医师对以上评价指标的量表进行评估，一致性良好（ICC值＞0.8）。

1.4 统计学分析 通过SPSS 23.0软件数据进行统计分析，计数资料用[例（%）]表示，行χ2检验，等级资料行秩和检验；计量资料用（±s）表示，行t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者HAMD-17评分比较 与治疗前相比，治疗后两组患者各时间点的HAMD评分均明显降低（P＜0.05）。在治疗后第2、4周，研究组患者HAMD-17评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但在第8周末，两组患者的HAMD-17评分差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者HAMD评分比较（±s ）

表1 两组患者HAMD评分比较（±s ）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。HAMD-17：汉密尔顿抑郁量表。

组别 例数 治疗前 第2周末 第4周末 第8周末研究组 22 21.2±1.5 16.2±2.0* 11.8±3.1* 9.6±4.4*对照组 21 22.0±1.3 17.4±1.7* 13.8±3.3* 10.4±5.1*t值 -1.782 -2.125 -2.088 -0.515 P值 0.082 0.041 0.043 0.584

2.2 两组患者CGl-s-BP评分比较 与治疗前相比，治疗后两组患者各个时间点的CGI-s-BP评分均明显降低（P＜0.05）。在第4周末，研究组明显低于对照组（P＜0.05）。在第2周末和第8周末，两组患者评分差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者CGI-S-BP量表评分比较（±s ）

表2 两组患者CGI-S-BP量表评分比较（±s ）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。CGI-S-BP：临床总体印象量表-双相情感障碍量表。

组别 例数 治疗前 第2周末 第4周末 第8周末研究组 22 4.6±0.5 3.8±0.7* 3.0±0.9* 2.7±0.8*对照组 21 4.8±0.5 4.2±0.7* 3.6±0.9* 2.8±1.2*t值 -1.076 -1.725 -2.185 -2.074 P值 0.288 0.092 0.035 0.785

2.3 两组患者治疗有效率比较 治疗8周后，研究组无效4例，进步3例，显著进步12例，痊愈3例，有效率为81.8%。对照组无效5例，进步2例，显著进步11例，痊愈3例，有效率为76.2%。两组治疗有效率无明显差异（z=0，P＞0.05）。

2.4 两组患者TESS量表评分比较 两组患者治疗第8周末的TESS评分均低于第2，4周末，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者在治疗后各时间点均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者TESS量表评分比较（±s ）

表3 两组患者TESS量表评分比较（±s ）

注：与治疗第2、4周比较，*P＜0.05。

组别 例数 第2周末 第4周末 第8周末研究组 22 3.3±0.9 3.0±1.1 1.8±0.7*对照组 21 2.7±1.0 2.6±0.8 1.7±0.6*t值 1.692 1.144 0.493 P值 0.098 0.259 0.625

3 讨论

双相情感障碍是一种常见、慢性和易复发的精神系统疾病，其主要临床特征表现为轻躁狂/躁狂和抑郁发作的症状。研究表明，大多数双相情感障碍青少年患者会表现出抑郁症状的反复发作，这对青少年的生长发育、生活质量、社会功能等方面有着严重的影响[9]。当前，对于青少年双相障碍抑郁发作的治疗同成人类似，常推荐使用非典型抗精神病药物和情绪稳定剂。Szuba等[10]在一项回顾性研究中发现，服用锂盐可明显改善双相情感障碍的临床症状，汉密尔顿抑郁量表评分结果研究组明显优于对照组。

哌罗匹隆作为新型的第二代抗精神病药物，主要通过激动5-羟色胺1A（5-HT1A）受体及拮抗5-羟色胺2A（5-HT2A）受体而发挥作用，对于改善抑郁情绪有重要意义[11]。Kato等[12]的研究表明，与其他抗精神病药物相比，哌罗匹隆与5-HT1A的亲和力更高，在缓解焦虑及抑郁症状中有更强的作用。Togo等[13]在一项治疗精神分裂症的随机对照试验中也发现，相较于阿立哌唑，哌罗匹隆在治疗早期可显著降低焦虑和抑郁。青少年双相障碍抑郁发作的患者具有较高的自杀风险，哌罗匹隆联合碳酸锂能够在早期快速地改善抑郁症状，对于降低青少年双相障碍抑郁发作患者的自杀率可起到至关重要的作用[14]。申璎[15]在一项为期8周的临床试验中指出，哌罗匹隆结合碳酸锂对于双相情感抑郁发作的患者具有良好的治疗效果，且安全性较高，与本次试验中研究组患者HAMD评分和CGI-s-BP评分较对照组降低更加显著及两组患者的疗效相近，结论基本一致，这可能与哌罗匹隆作为5-HT1A激动剂具有较高的生物学活性有关，与上述研究结论一致。

另一方面，哌罗匹隆因其生效位点大多位于中脑边缘系统，而较少作用于基底节，所以引起的锥体外系反应相对较少[11]。与此同时，与喹硫平、利培酮等非传统抗精神病药物相比，哌罗匹隆对于机体血清催乳素水平影响较小，患者服用后出现内分泌紊乱现象的可能性相对较低[16]。Yamashita等[17]研究表明，哌罗匹隆可显著改善患者的睡眠状况。本研究中，虽然研究组患者的TESS评分在治疗后各时间点均高于对照组，但两组差异不明显。因此，在双相障碍治疗过程中应用哌罗匹隆具有较好的安全性。

综上所述，哌罗匹隆结合碳酸锂治疗青少年双相抑郁发作与单用碳酸锂疗效相当，都具有良好的安全性。但哌罗匹隆结合碳酸锂治疗起效速度优于单用碳酸锂。由于本研究中样本量小、随访时间短、检测到的不良反应表现少，下一步仍需扩充样本量，丰富样本来源，并进行包括双盲、随机、安慰剂对照设计，在预防复发、有无疗效和副作用管理等方面进行更深层次的研究，进一步评估药物治疗的临床长期安全性及有效性，为治疗儿童及青少年双相障碍患者提供更多、更可靠的数据支撑。