膝关节周围骨巨细胞瘤的外科治疗进展

虎鑫，文阳，闵理，屠重棋

骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone,GCTB）是一种具有局部侵袭和溶骨特性的交界性原发骨肿瘤，在西方国家约占全部原发骨肿瘤的5%[1]，而在亚洲国家则更高，约为20%[2]。常见于20～40岁人群，女性发病率略高于男性[1]。GCTB 可见于全身骨骼，好发于长骨骨端，近半数发生于膝关节周围[3]。患者多以疼痛、肿胀及患肢难以负重为主要症状。组织学表现为以增殖的梭形基质细胞为主体，伴有大量破骨细胞样多核巨细胞和单核细胞。

手术仍然是膝关节周围GCTB 最有效的治疗方式。如何平衡术后局部复发与保留膝关节功能的关系是临床医师关注的重难点。一般认为病灶内刮除虽然有利于保留膝关节功能，但复发风险较高，术中利用各种辅助灭活手段，可有效降低术后局部复发率[4]。广泛切除虽然明显降低了术后复发风险，但术后膝关节功能差，并发症多。根据术前临床评估、病理确诊、影像学检查，制定合适的手术方式对患者预后至关重要，但目前手术及瘤腔重建方式的选择存在较多争议。随着医学的进步，不断有新的重建方法出现，全身性药物双膦酸盐及地舒单抗的应用也为其治疗打开了新的局面。本文就膝关节周围GCTB的外科治疗现状进行综述。

1 手术治疗

股骨远端及胫骨近端是GCTB 最常见的发生部位，初期患者多以膝周局部疼痛、肿胀、难以负重为主诉就诊，10%～15%的患者就诊时有外伤或病理性骨折病史[5]。由于GCTB 的侵袭特性，部分患者存在肺转移病灶，除局部影像学检查外有必要完善胸部X线或CT检查[6]。在尽可能保留患者膝关节功能的同时，使局部复发率降到最低是其基本治疗原则。主要的手术方式包括病灶内刮除与广泛切除。手术方式常依据Campanacci分级来选择，Ⅰ、Ⅱ级患者常选择病灶内刮除术；Ⅲ级患者多选择广泛切除术[3,7]。另外，根据杨迪生等[8]报道，当病骨最大破坏横截面达到50%～80%或者受累关节面的破坏达到25%～50%时发生病理性骨折风险较高，应当加用内固定。术后的瘤性骨缺损可借助不同的填充材料或假体修复，重建方式多样，近年来取得明显进展。

1.1 病灶内刮除术

病灶内刮除术为最常见的手术方式，在清除病灶内肿瘤组织的同时，可以最大限度地保留患者膝关节的结构和功能。但该术式局部复发率较高，一些研究报道，单纯病灶内刮除术的术后复发率为27%～54%[9,10]。随着外科技术的进步，高速磨钻可对病灶进行扩大刮除，并通过如苯酚、液氮、氯化锌、过氧化氢等物理化学的辅助手段处理，可将局部复发率降低至6%～23%[11,12]。该手术绝大多数在直视下进行，为避免开窗不够，甚至需术中扩大切口。Futani等[13]对5 例腓骨近端GCTB 进行了微创骨镜下刮除病灶联合氩等离子体凝固灭活，并予以骨水泥填充瘤腔治疗，保留腓骨近端的同时加速患者早期康复，在58个月的平均随访期内患者神经功能良好且未见局部复发。但微创技术的报道较少，其临床意义及应用前景有待进一步观察。

1.1.1 病灶内刮除术后瘤腔灭活的辅助方式

目前尚未有临床随机对照研究证实各种辅助手段的有效性[14]，何种辅助手段最为有效未在学界达成共识。部分学者认为病灶内刮除术后通过辅助手段灭活瘤腔可以降低术后局部复发率，但也有学者持不同看法。Faur 等[12]报道了3 例不同部位的GCTB（胫骨近端、桡骨远端及骶骨），患者接受病灶内刮除联合液氮冷冻灭活瘤腔处理，为期2年随访中未见复发。Gillani 等[15]对40 例接受病灶内刮除联合高温灼烧、苯酚灭活瘤腔处理的GCTB 患者进行回顾性研究，术后第24个月时复发率为7.5%。Errani等[4]在一项纳入349例GCTB患者的单中心随访研究中发现，对于术后复发率，单纯病灶内刮除组与病灶内刮除联合辅助灭活组之间的差异并不具有统计学意义。

1.1.2 病灶内刮除术后骨缺损的传统重建方式

膝关节周围GCTB 病灶内刮除术后遗留不同程度的骨缺损，如何对骨缺损进行有效重建将直接影响到患者预后。尽管各种生物性或非生物性填充材料可以作为重建骨缺损的选择，但刮除术后骨缺损的重建方案并未达成共识[15]。主要的重建材料包括：自体骨、异体骨、人工骨、骨水泥等。近年来随计算机科技及增材技术的发展，设计个性化假体适配瘤性缺损，并利用增材技术在假体表面生成多孔仿骨小梁结构，通过计算机术前模拟手术过程，可实现瘤性骨缺损的精确、生物化重建。诸多学者报道了借助3D打印假体对瘤性骨缺损重建的成功病例。

自体骨或异体骨具有较好的生物相容性及与宿主骨融合的潜能，从长远来看，一旦植骨后与宿主骨愈合则能达到永久性重建的效果。但其弊端仍然明显，包括骨获取困难、植骨吸收、异体骨排斥反应、难以识别复发及无法提供有效的力学支撑等。一项动物实验显示，通过单纯松质骨对软骨下骨区的缺损进行填充，其力学效能仅略高于空腔[16]。此外，通过自体骨或异体骨重建的术后复发率较高，为27%～65%[17]。故临床上单纯使用自体骨或同种异体骨植骨重建的病例较少，常作为其他重建方式的辅助。

单纯骨水泥填充于1979 年首次应用于四肢GCTB患者，其优势主要有：①具有任意塑形性，能较好填充瘤性骨缺损；②硬化过程中释放高热，有一定肿瘤灭活作用；③机械强度高、易识别复发。故成为目前瘤腔填充的首选方案[18,19]。骨水泥的弊端仍然明显：①释放高热可造成软骨下骨医源性损伤[20,21]；②缺乏骨诱导性和传导性，弹性模量差异易造成宿主骨损伤；③与宿主骨存在间隙，两者无法生物融合。此外，由于骨水泥无法与宿主骨形成生物愈合，骨水泥硬化边的形成将骨水泥界面与软骨下骨界面分割开，从而增加两者之间的微动，进一步增加了软骨下骨区的损害[19]。

1.1.3 病灶内刮除术后骨缺损的新型重建方式

随着对植骨及骨水泥填充的认识不断加深，关节软骨下自体骨植骨联合骨水泥填充逐渐成为当前治疗首选，自体骨植骨为生物重建患者软骨下骨创造条件，还可阻挡骨水泥对软骨的热损伤，骨水泥填充强度高且兼具部分抗肿瘤作用[22]。Teng等[19]对104例接受病灶内刮除联合骨水泥填充及自体骨植骨术的膝关节周围GCTB患者进行回顾性分析，发现骨水泥填充联合自体骨植骨可以降低术后膝骨关节炎的发生风险，尤其是在股骨远端。单纯采用骨水泥填充的患者其发生膝骨关节炎的风险是联合植骨的4倍。但上述骨水泥的诸多弊端仍然存在，热毒效应明显，移植骨与骨水泥界面之间存在间隙，骨水泥重建后如何实现生物愈合的问题仍未解决。

近年来，为解决这一难题，众多临床医师对新的重建方法进行了探索，主要包括两方面：①更新重建所需的填充材料，Araki 等[23]采用具有足够力学强度且低热毒性的磷酸钙骨水泥（calcium phosphate cement,CPC）对19 例膝关节周围GCTB 患者进行了病灶内刮除后重建，以CPC 作为传统骨水泥的替代材料，对其进行了瘤性骨缺损的重建，在长期随访中（平均随访时间131 个月）发现术后患肢骨关节炎的发生率较低，且临床疗效良好。Sakamoto等[24-26]采用具有多孔结构的β-三磷酸钙（硬化型及普通型）对8例膝关节周围GCTB 患者病灶内刮除术后的瘤腔进行填充，孔隙率71%～79%且抗压强度较低的普通型植入关节面软骨下骨区，而孔隙率65%～70%且抗压强度更高的硬化型以块状在普通型之上进行填充支持，术后观察到较好的骨整合，临床疗效佳。②设计制作3D打印个性化假体重建：本中心设计制作3D打印多孔结构金属支撑假体，将其应用于膝关节周围GCTB的瘤性骨缺损的生物性重建，避免了骨水泥的热毒损伤及无法与宿主骨及植入骨生物融合的缺陷，取得了较好的临床疗效[27-29]。本研究组对1 例复发髌骨GCTB接受病灶切除后3D打印髌骨假体重建的病例进行了报道，通过镜像健侧髌骨设计假体原型，有效恢复了患肢膝关节功能[30]。甘锋平等[31]对9例膝关节周围GCTB患者进行了病灶内刮除后3D打印假体联合软骨下植骨手术，同样取得了较好的临床疗效。此外，个性化设计的假体作为新型重建材料，除了在刮除术后一期重建中得到应用，对于接受病灶内刮除联合骨水泥填充术后并发骨关节炎的患者，在其二期手术重建中也得到了发展。Conti 等[32]报道股骨远端GCTB 病灶内刮除联合骨水泥填充接骨板螺钉内固定术后4年出现髌股关节骨关节炎，通过二期手术取出骨水泥及接骨板螺钉，予以个性化设计的圆锥状金属钛假体植入联合同种异体骨及骨水泥填补残腔，重建了髌股关节面，避免了传统膝关节置换术，术后2.5 年随访中临床疗效较好。Ji 等[33]设计制作3D打印假体对GCTB股骨远端单髁瘤性缺损进行刮除后重建，该假体通过镜像健侧生成的原理，重建了单髁关节面，并将股骨外侧固定接骨板与关节面假体设计为一体。随访结果显示3D打印组术后膝关节活动及功能评分显著优于关节置换组。

1.2 广泛切除

当GCTB侵袭范围较广，达到Campanacci Ⅲ级，或者刮除术后出现明显复发病灶，此时广泛切除可作为治疗方案。但近年来有文献显示，病灶内刮除术后局部复发率与广泛切除术后并无明显差异[34]。此外，发生于腓骨近端、桡骨和尺骨远端等部位的GCTB，作为非承重骨，可选择广泛切除以达到术后较好的局部控制[35]；对于恶性GCTB，广泛切除也可作为治疗选择[10]。

一般认为广泛切除可以显著降低局部复发，术后局部复发率为0～16%[7]，然而广泛切除牺牲了受累的膝关节面，术后需要进行重建，常导致较差的术后功能及术后并发症的发生。由于股骨远端GCTB 广泛切除涉及膝关节，常用的重建方案包括膝关节融合、肿瘤人工关节置换、异体半关节或异体骨移植术等[3]，其中以肿瘤人工关节置换术最为常见。不同于刮除术后的重建，广泛切除所遗留的瘤性骨缺损范围更大，软组织移除更多，所以对重建的要求也更严格，近年来定制化假体也在该术式中得到了应用。Jamshidi 等[36]通过对42 例Campanacci Ⅲ级膝关节周围GCTB患者进行刮除术与切除术的对比随访研究，分析了术后复发的相关因素，认为满足适应证要求时应尽可能选择刮除术，刮除术并非伴有病理性骨折患者的禁忌证，且局部复发病例亦可再次行刮除术治疗。Liu 等[37]在对22 例膝关节周围GCTB 复发病例的回顾性研究中发现，经过约70 个月的随访观察，即使出现复发再次接受刮除术治疗亦与切除术治疗后的局部复发情况类似，但刮除术明显具有更好的膝关节功能。Rigollino 等[38]对9 例CampanacciⅢ期膝关节周围GCTB患者进行随访研究，其中7例接受了病灶内刮除骨水泥填充术，2例接受了扩大切除肿瘤膝关节假体重建术，发现接受病灶内刮除术的患者中4例在术后1年内出现了局部复发，笔者认为从肿瘤学的角度，Campanacci Ⅲ级膝关节周围GCTB 的治疗应以扩大切除联合肿瘤假体重建作为主要方式。

目前3D打印及定制化假体在切除术后重建中也得到了发展。Luo等[39]对4例患者胫骨近端GCTB扩大切除后进行了个体化设计胫骨段多孔结构3D打印假体植入重建治疗，亦观察到较好临床疗效。Macwan等[40]报道了1例股骨远端GCTB进行了扩大切除后取自体腓骨干修复骨缺损及定制长柄髓内钉膝关节融合治疗的病例，通过定制长柄髓内钉对在股骨远端及胫骨近端形成固定，以此作为肿瘤膝关节置换的替代方案。Ippolito等[41]对3例股骨远端原发性肿瘤（骨肉瘤、软骨肉瘤及GCTB）进行了瘤段切除，利用定制化股骨单髁假体半膝关节置换，尽可能的保留了肿瘤非侵犯组织的骨组织及肌腱等结构，避免了肿瘤膝关节置换，术后平均随访45 个月，所有患者无复发，均获得较好的功能恢复。

2 地舒单抗在外科领域的应用

地舒单抗（denosumab）是RANKL 的全人源化IgG2单克隆抗体，通过与RANKL结合可抑制该通路诱导的破骨细胞分化、激活及增殖等病理过程，从而抑制GCTB 的进展[42]。地舒单抗被证实能有效治疗GCTB[43]。美国食品及药物管理局及欧洲药品管理局分别于2013 年和2014 年批准该药物用于成人和骨骼发育成熟的青少年发生GCTB 且有手术禁忌证时的临床治疗[44]。目前该药物主要应用于发生在中轴骨（脊柱和骶尾部）手术难以切除或手术切除可导致严重并发症（大出血、神经损伤、感染或死亡）及复发性、转移性、难治性患者中。

地舒单抗在四肢GCTB 治疗中的应用主要包括两方面：①当肿瘤不可切除时地舒单抗可长期使用，以缓解或消除症状，控制病情进展。Martin-Broto等[45]在Ⅱ期临床研究中将271 例无法手术的GCTB患者分为不可切除组（170 例）与切除后将引起严重并发症组（101 例），药物治疗1 周后两组疼痛缓解率分别为29%和35%，超过半数患者持续用药2～30 个月。该研究中大多数患者可避免使用镇痛药物。Chawla 等[46]开展的大宗Ⅱ期临床研究报道276 例不可切除GCTB 患者，其中位用药时间为44.4 个月，病情进展得到了有效控制。Ueda等[47]进行多中心Ⅱ期前瞻性研究，地舒单抗平均治疗时间为13.1 个月，82%的患者疼痛缓解，病情得到控制。②部分患者可将地舒单抗作为新辅助化疗药物，以达到肿瘤降期作用，从而获得刮除或切除手术的机会。但也有文献报道，刮除术前应用地舒单抗进行新辅助化疗将增加术后局部复发率[48]。这一现象可以解释为应用地舒单抗后瘤腔边界硬化导致残留于其中的肿瘤组织难以被刮除。此外，地舒单抗可缩小肿瘤体积，减少肿瘤血供，在部分软组织受侵部位形成硬化边缘，从而有利于切除术的进行。

然而长期应用地舒单抗可能出现药物不良反应，包括颌骨坏死及非典型股骨骨折，其发生率随用药时间延长而增加[46]。如何平衡最佳用药周期与药物累积毒性之间的关系是目前临床所面临的困境。Chawla 等[46]报道的大宗Ⅱ期临床试验中，患者接受了长达13 个月的药物治疗，期间未出现无法耐受的药物不良反应。应用地舒单抗治疗过程中，除了对患者症状缓解、肿瘤进展、影像学变化等疗效进行动态评估外，还需要严密关注患者可能出现的药物不良反应，此外，由于地舒单抗的成骨硬化特性，术前用药时间过长可能增加术中刮除病灶的难度，目前术前用药的最佳时长仍需要进一步研究[49]。

3 结论

对于膝关节周围GCTB，目前手术治疗仍然是主要治疗手段。在最大限度保留膝关节功能的同时尽可能降低术后局部复发是外科治疗的基本原则和目标。根据术前临床、影像及病理评估合理制定手术方式对患者预后至关重要。随着外科技术的进步，各种新的治疗策略不断涌现，如软骨下骨区植骨联合骨水泥填充技术的应用、新型填充材料对传统骨水泥的替代、设计个体化定制假体重建瘤性骨缺损等。术前应用地舒单抗使不可手术的严重患者达到手术要求，扩宽了外科治疗的范围。这些新技术、新理念在更多的病例及更长的随访周期中不断得到验证，从而更为确切地显示外科治疗手段与膝关节周围GCTB的临床联系。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突