宫颈癌肺转移临床研究进展*

罗敏，刘红，张国楠

610054成都，电子科技大学 医学院(罗敏)； 610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心(罗敏、刘红、张国楠)

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第2位，位于乳腺癌之后。目前宫颈癌主要的治疗手段有手术、放疗及化疗等，这些治疗方式显著提高了患者的生存率，但仍有20%～40%的病人在初次治疗后1～2年内面临复发和转移的风险[1]。宫颈癌的转移方式主要是局部浸润扩散与淋巴途径转移，晚期也可通过血液循环转移，宫颈癌肺转移为常见的远处转移部位。肺转移在所有宫颈癌的发生率为2%～9%之间[2]。从宫颈癌初始治疗到发现肺转移的平均时间为2～46个月[3]。肺转移的中位生存期为18个月，2年和5年生存率分别为37.7%和7.5%[4-5]。如何早期预测宫颈癌发生肺转移的高危因素，并进行有效的随访监测是改善宫颈癌肺转移预后的关键因素。本文将从宫颈癌肺转移的诊断、预测肺转移的高危因素、治疗及预后方面进行综述。

1 宫颈癌肺转移的诊断

肺转移初发现时临床症状可表现为咳嗽、气紧、胸痛、咯血、发热等，也有许多患者缺乏特异性症状，从病理学角度来看，早期症状不易发现的原因与肺转移主要侵犯肺间质，气道刺激症状很少有关。血清肿瘤标志物如鳞状细胞相关抗原和癌胚抗原升高可以监测肿瘤复发，但不是肺转移的特殊表现，常规的胸片和CT随访或PET-CT可以早期发现肺转移灶。肺转移是血行传播的继发性疾病，通常表现为单个或多发结节[2,6]。随着肿瘤患者就医意识的增强及医院随访技术的不断提高，能够更早发现更小的转移灶，肺转移的检出率得到有效提高。孤立肺结节的情况下需区分肺部转移灶、原发肺癌和良性肿瘤[7]。研究中发现CT敏感性高于胸片，特别是高分辨率薄层CT可以看到直径最小为1 mm的肺结节，大大提高了早期肺转移的诊断率，并能清楚地反映肿瘤的位置、大小、数目及淋巴结转移情况。

2 预测宫颈癌肺转移的高危因素

肺是宫颈癌最常见的血行转移的器官。任何影响宫颈癌远处转移及复发的因素也是肺转移的高危因素。宫旁受累、阴道切缘受累和淋巴结转移被认为是与宫颈癌复发率增加和生存率降低相关的高风险因素，间质浸润深度和淋巴脉管浸润是中等危险因素[8]。有研究指出非鳞癌、盆腔淋巴结转移与肺转移风险增加有关[9-10]。盆腔淋巴结转移阴性的肺转移率为6.4%，而阳性为11.3%，术后盆腔淋巴结转移阴性的患者检测到肺转移的时间间隔较阳性患者长(4～102月vs9～56月)[4]。同时有研究指出高龄(大于65岁)、临床分期晚和肿瘤分化差与发生肺转移相关[9]。肿瘤直径大于4cm是肺转移的高危因素[10]。随着宫颈癌临床分期的增高，肺转移的发生率也逐渐升高[11]。另有研究表明局部晚期宫颈癌在手术后更容易出现肺转移，因此应合理恰当选择手术适应证，或可考虑手术前行新辅助化疗以降低肿瘤细胞活力，减少术中转移，消灭微小转移灶，从而减少术后肺转移的发生[3]。

3 宫颈癌肺转移的治疗

3.1 肺转移瘤的手术切除治疗

肺转移瘤切除手术的决定应该基于转移性病变的位置和数量，还有患者的一般状况[2]。在手术切除肺转移瘤时应遵循以下原则:1)患者可耐受手术治疗;2)所有肺转移瘤能被完全切除;3)切除后仍有足够功能的残留肺组织;4)宫颈肿瘤无复发或可控;5)无肺外转移证据;6)没有更好的治疗措施可以选择[12-15]。不论单侧肺转移还是双侧肺转移，肺转移性病变的手术方式都取决于病变的大小和数量。楔形切除术适用于<3 cm的病变，而肺叶切除术和淋巴结切除术适用于≥3 cm的病变[16]。有研究中单因素分析发现原发肿瘤的位置和组织学类型、最大转移灶的最大直径、是否根治性切除、切缘是否受累和是否采取辅助治疗措施与宫颈癌肺转移术后生存明显相关；多因素分析发现只有转移灶的大小和手术切缘的受累与生存率独立相关[12]。肺切除术可为部分宫颈癌肺转移的患者提供良好的生存优势[17]。肺转移切除术有助于长期生存，是一种低风险的治疗方法。孤立的肺转移手术还可为具有化疗抵抗性肿瘤的患者提供良好的预后。研究报告显示，通过肺转移切除手术再进行化疗的肺转移患者的5年生存率约为50%[18]。切除肿块的数量不影响预后，而肺部肿块的可切除性与良好的预后相关[16,19-20]。接受手术切除患者的总生存率明显大于未经手术切除的患者(53.8%vs25.9%)[2]。

3.2 肺转移瘤的放射治疗

研究表明立体定向体部放射治疗(stereotactic body radiotherapy， SBRT)对年龄较大、全身状况不佳、呼吸功能差、肺结节位于不利位置或拒绝行肺转移瘤切除手术的患者有效。有文献报道针对宫颈癌肺转移行SBRT 的选择标准如下:1)肺结节的最大直径不超过 5 cm;2)肺结节的数量不超过 3个;3)无肺外远处转移存在或如果存在则已被控制;4)未发现明显肺间质性疾病。有研究总共入组82例患者，其中包含8例妇科恶性肿瘤肺转移的患者，相较于肺转移瘤切除术，SBRT 提供了更好的3年局部控制率，但SBRT 组的 3 年总生存率往往低于肺转移瘤切除术组，尽管没有统计学差异[21]。有研究分析显示经SBRT治疗的肺转移患者，最大转移灶直径是生存的重要预后变量[22]。与肺转移瘤切除术相比，SBRT具有良好的耐受性，在 SBRT治疗过程中需要每隔3个月进行一次影像学随访，体格检查和毒性评估。大剂量SBRT对治疗1至3处肺转移患者是安全且有效的[23]。

3.3 肺转移的化学疗法

宫颈癌治疗中化疗已被用于复发或转移性疾病，但对生存的影响有限。我们应从药物有效性和毒性以及患者的生存质量考虑有效的办法。对于肺转移来说，化疗和手术治疗是耐药复发转移性宫颈癌有价值的治疗方法，对于孤立肺转移肿瘤，手术结合化疗加上放疗能够提供更好的预后。对于无手术适应症的原发性宫颈癌肺转移的IVB期患者化疗可能是最佳选择[5]。患有多发性肺转移或在肺和其他部位复发的患者预后较差且难以治疗，由于外科手术不适用于此类患者，因此应先行化疗[24]。顺铂与5-氟尿嘧啶联合化疗对于不适合进行外科转移灶切除术的宫颈癌治疗后的肺转移患者是一种安全有效的化学疗法。研究显示5-氟尿嘧啶化疗后有12%的宫颈癌肺转移患者获得完全缓解，3年总生存率和无进展生存率分别为17.6%和14.3%，宫颈癌的肺转移仍然有机会获得长期存活[25]。然而只有少数肺转移灶局限于肺部且总体状况良好的患者才能行肺转移瘤手术治疗，大多数宫颈癌肺转移患者均接受化疗和放疗作为姑息治疗，单药化疗后生存期较差[26]。顺铂/紫杉醇和卡铂/紫杉醇已成为转移性或复发性宫颈癌使用最广泛的全身疗法。基于顺铂的姑息化疗是复发或转移性宫颈癌对手术和放疗不耐受的唯一治疗选择[27]。但是对于可能不适合使用紫杉烷类药物的患者，顺铂/拓扑替康仍然是合理的替代治疗方案[28]。除静脉化疗外，早期文献报道微量输液泵持续皮下输注博莱霉素也被证明治疗安全有效[29]。研究显示宫颈癌肺转移患者接受了铂类联合化疗治疗，有效率达69.6%[2]。进行肺转移切除术后接受了铂类方案的辅助治疗比未接受铂类方案化疗的5年生存率更高(52.4%vs37.6%)[30]。

3.4 肺转移的靶向治疗及免疫治疗

目前靶向治疗与免疫治疗的快速发展，彻底改变了许多癌症的治疗方式。靶向药物治疗也有了突破性的进展，主要包括抗血管生成药物，酪氨酸酶抑制剂及表皮生长因子受体阻断剂等。贝伐珠单抗与化学疗法相结合可改善复发性或转移性宫颈癌的生存率,被列为复发、转移性宫颈癌的一线疗法[31-32]。但是接受贝伐珠单抗的患者比未接受靶向治疗的患者发生的副作用要大得多。这些副作用包括胃肠道瘘、泌尿生殖道瘘、高血压、中性粒细胞减少和血小板减少症等[33]。人类免疫调节途径中，程序性细胞死亡蛋白(programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)被称为肿瘤免疫检查点，其在宫颈癌患者的肿瘤细胞上表达显著增高[34]，PD-1在宫颈癌肿瘤浸润T细胞中表达量也显著增高[35]，表明PD-1和PD-L1抑制剂可能在宫颈癌的治疗中具有潜力。根据多项临床研究结果,免疫检测点抑制剂单药被用于PD-L1表达阳性或有高度微卫星不稳定/DNA错配修复[high microsatellite instability(MSI-H)/DNA mismatch repair(dMMR)]的复发转移性宫颈癌的二线治疗，其客观缓解率(objective response rate,ORR)在12.2%～26.3%[36-38]。除此以外，免疫检查点抑制剂联合抗血管内皮生长因子治疗宫颈癌的研究也在开展中。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期宫颈癌患者：一项多中心、开放性、II期单臂临床试验结果显示中位随访时间为11.3个月，意向治疗分析人群ORR为55.6%(95%CI，40.0%～70.4%)，中位无进展生存期为8.8个月(95%CI，5.6个月～未达到)，缓解持续时间和总生存率(overall survival,OS)尚未达到，无论PD-L1阳性还是阴性的患者，ORR结果差异无统计学意义，该研究中总共入组52例患者，其中20例是有肺转移的患者[39]。另有研究报道PD-1抑制剂联合PD-L1抑制剂的双免疗法也用于复发转移性宫颈癌。CheckMate-358 nivolumab联合ipilimumab治疗复发/转移性宫颈癌的疗效与安全性分析显示,nivolumab联合ipilimumab的两种不同方案治疗复发/转移性宫颈癌均有临床获益。不管肿瘤细胞PD-L1的表达如何，都可见应答。其应答时间持久：在中位随访>10个月时，先前没有经过系统性治疗的患者在两种方案中均未达到中位持续缓解时间，该研究中入组了23例患者，其中宫颈癌肺转移的患者有8例，其中1例宫颈癌IIb期肺转移患者，疾病达到完全缓解，治疗结束后7个月没有任何疾病证据[40]。综上所述，PD-1/PD-L1信号通路的免疫治疗可能在宫颈癌肺转移的治疗中发挥重要作用，人乳头状瘤病毒感染状态、PD-L1的表达及肿瘤微环境均是评估宫颈癌免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌临床疗效的生物学指标，但这些标志物是否具有单独或联合检测的评估价值，以及如何进行检测，尚需进一步的研究探讨。此外，如何在单独或联合采用PD-1/PD-L1 抑制剂时，最大限度地降低不良反应发生率和提高临床疗效，尚需进一步的研究。

4 宫颈癌肺转移的预后因素

关于宫颈癌肺转移预后因素的研究是临床研究的热点，在研究结果上也存在明显的差异。由于大多数患者通常没有肺转移的症状，因此未及时针对转移灶进行治疗。目前确定的有利预后因素:1)没有转移到其他任何器官的肺转移(仅伴有或不伴有淋巴结转移的肺转移);2)同侧肺转移;3)肺转移数目≤4[41]。研究表明组织病理学类型、年龄、孤立的肺转移、肿瘤大小、淋巴结转移情况是影响宫颈癌肺转移后生存率的预后因素[2,41-42]。转移性病变不超过3个的患者比超过4个病变的患者总体存活率高(40.7%vs25%,P=0.035)[2]。有3或4个肺转移瘤的患者比有1个或2个肺转移瘤的患者5年生存率更低(42.2%vs0%,P=0.0003)[42]。肺转移瘤数目是肺转移瘤切除术后患者预后不良的因素之一，肺转移灶数目的多少可能与肿瘤的侵袭力有关[43]。有研究分析指出宫颈癌的分化程度、肺转移瘤的直径是影响宫颈癌肺转移患者预后的独立因素[44-45]。研究表明肺转移瘤切除术时淋巴结转移的存在对预后有不利影响，接受肺转移瘤切除术的患者被发现区域淋巴结转移，会增加癌症复发率并降低生存率[46]。无病间期(disease free interval,DFI)被认为是多种实体瘤肺转移的生存预测指标。有学者认为宫颈癌患者存在随着DFI值增加而生存率提高的趋势[17]。从最初诊断宫颈癌到肺转移的间隔时间>12个月与患者预后良好相关，间隔时间更长的患者OS显著延长，特别是间隔时间达到24个月后,OS突然增加[17,47]，而对于肿瘤标志物来说，有研究表明随着鳞状细胞抗原或癌胚抗原水平增加OS变短[2]。

5 总 结

综上所述，宫颈癌患者在后续随访过程中，应着重关注肺部情况，除了常规检查项目以外，应每年至少行一次肺部影像学检查，有条件者可首选肺部CT检查，特别是局部晚期、非鳞癌及伴有盆腔淋巴结转移患者，当伴有肺部症状或有血清肿瘤标记物升高时，应及时进行肺部检查，对早期发现肺转移并进行早期治疗具有重要意义，有利于改善患者预后。宫颈癌肺转移的治疗可选择手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等。患者肿瘤病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移情况等其他因素均会影响宫颈癌肺转移患者预后。全面评估宫颈癌患者，筛选出预测宫颈癌肺转移的高危因素，对这部分患者进行有效监测随访以早期发现肺转移，并对宫颈癌肺转移患者采取合理的治疗方式是影响其预后的关键因素。随着对宫颈癌肺转移研究越来越深入，其与宫颈癌预后的关系将会更加明了，全面评估肺转移高危因素，有助于及时识别预后不良的患者，且随着宫颈癌治疗方式的进步，宫颈癌患者的生存质量将会提高，这对宫颈癌的治疗具有重要的意义。

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