超声内镜在中晚期胰腺癌治疗中的应用进展

夏传超 黄浩杰 金震东

海军军医大学第一附属医院消化内科，上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 随着内镜技术的发展，EUS已逐渐从简单的诊断工具进展为介入、微创的治疗方法，给晚期胰腺癌的治疗带来了新的方向。本文就当前EUS介入技术在晚期胰腺癌治疗中的应用进展做一综述。

胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，大约一半的患者确诊时已出现转移，30%的患者为局部晚期而无法通过手术治愈[1]，支持治疗、姑息性放化疗、姑息性手术是其重要的治疗策略。EUS因提供内镜直接成像和超声成像，可以最大限度地接近病灶部位且避免空气等的干扰，最大程度地减小对周围器官和组织的损害，提高疾病的诊断性能而广泛应用于胰腺疾病的诊断中。近年来EUS在从诊断工具转化为微创干预治疗手段方面取得了巨大的技术进步，已经成为重要的胰腺癌治疗方式[2]。本文就EUS在中晚期胰腺癌治疗中的应用进展进行综述。

一、EUS引导下消融治疗

与经皮穿刺相比，EUS引导下穿刺可以通过实时成像对病变进行精确的定位和测量，更靠近胰腺，从而将对周围正常组织的损伤降至最低[3]。针对不能手术、高手术风险或拒绝手术的胰腺癌患者，EUS引导下消融治疗是一种可靠的治疗方式，主要包括乙醇消融、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、混合低温消融、光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)和激光消融等[2]。

1．EUS引导下无水乙醇消融：乙醇是一种获取容易、成本低、效果好的消融剂，注射后会引起蛋白质变性、细胞膜溶解和血管闭塞从而迅速产生凝固性坏死[4]。EUS引导下无水乙醇消融已经广泛用于治疗胰腺假性囊肿、胰腺神经内分泌肿瘤等疾病，但在胰腺癌中的应用还比较少。2017年Facciorusso等[5]的一项研究评估了EUS引导下乙醇消融治疗胰腺癌的安全性及有效性。该研究纳入123例患者，65例接受EUS引导下无水乙醇消融联合腹腔神经丛阻滞术(celiac plexus neurolysis，CPN)，58例接受单纯CPN。结果显示，联合治疗组在疼痛缓解方面明显优于单纯治疗组，联合治疗组中位疼痛缓解时间为10 d(7～14 d)，而单纯治疗组为18 d(13～20 d)，总生存期也明显延长(8.3个月比6.5个月)。

2．EUS引导下RFA：射频引起的高温(60～100℃)会导致不可逆的细胞损伤、凋亡和凝固性坏死[6]。此外，研究认为RFA有免疫调节活性，具有抗癌作用[7]。EUS-RFA是一种微创、可行、简便和安全的消融方式，目前应用最为广泛[8]，对胰腺癌的治疗有效。2016年Song等[9]评估了EUS-RFA用于治疗6例不可切除PDAC患者的可行性和安全性，技术成功率为100%，2例患者出现轻度腹痛，无严重不良反应。2018年Crinò等[10]、Scopelliti等[11]分别对PDAC患者行EUS-RFA，所有患者均获得成功，未发生严重不良反应。同期Paiella等[12]研究发现，野生型Smad4患者消融后的生存时间明显高于突变型Smad4患者(22个月比12个月)，提示Smad4野生型患者接受RFA可能获益更大。Bang等[13]对比了EUS-RFA与EUS引导下CPN在缓解胰腺癌疼痛中的作用，结果表明，EUS-RFA的疼痛缓解效果更好，不良反应更少，患者生活质量更高。

3．EUS引导下混合式低温消融： 有研究认为，除了RFA产生的热消融外，冷冻也可以诱导全身炎症反应和抗肿瘤反应[14]，灵活的混合式双极低温探头可以将射频与低温技术相结合从而发挥抗肿瘤作用。Arcidiacono等[15]纳入22例局部晚期胰腺癌患者行EUS引导下混合式低温消融治疗，最终技术成功率为72.8%，消融后患者中位生存期为6个月，未发生严重不良反应。该研究表明混合式低温消融是一种有效的胰腺癌治疗方式，但仍需要更多数据及更大样本量来支持。

4．EUS引导下PDT：PDT是一种特异性肿瘤消融治疗，将光敏药物与EUS引导的光照射相结合，从而产生氧自由基导致细胞死亡[16-17]。2015年Choi等[18]首次报道了EUS引导下PDT治疗局部晚期胰胆管恶性肿瘤患者的有效性及安全性研究，共纳入4例患者(1例胰尾癌，1例胆管癌，2例肝尾状叶癌)，中位随访5个月，4例患者的病情均保持稳定，平均肿瘤坏死面积为4 cm3，未发生治疗相关不良反应。Hanada等[19]评估了EUS引导下PDT治疗8例不可切除的局部进展期胰腺癌的疗效，患者在EUS介入前60～90 min灌注光敏剂维替泊芬(4 mg/kg)，随后EUS引导下光纤针照射(50 J/cm)，持续333 s，术后CT扫描评估肿瘤病灶大小，并与基线对比。8例患者治疗前肿瘤最大径为(33.3±13.4)mm，术后48 h 5例病灶出现坏死区，肿瘤最大径为(15.7±5.5)mm，术中及术后1～3 d均未发生不良事件。该研究表明EUS引导下PDT安全可行，但仍需要更多的数据来评估其有效性及安全性。

5．EUS引导下激光消融：仅有1项研究[20]报道了EUS引导下激光消融术治疗胰腺癌，该研究纳入了9例化疗无效的不可切除PDAC患者，最终发现当功率设置为4 W/1 000 J时，消融面积最大，且无不良反应，中位总生存期为7.4个月。

二、EUS引导下肿瘤内注射

EUS引导下肿瘤内细针注射(fine needle injection，FNI)是一种相对较新的靶向治疗方法，其目的是在最大限度地减少全身暴露、减小药物毒性的同时，尽可能地提高肿瘤内药物浓度[21-22]，可用于手术前干预来缩小肿瘤，或作为伴有梗阻症状不可切除肿瘤的姑息治疗。目前，EUS-FNI可以进行多种干预治疗，包括化疗、免疫治疗、溶瘤病毒治疗和肿瘤内植入等。

1．EUS引导下肿瘤内注射化疗：2017年梅奥医学中心的一项前瞻性研究评估了EUS引导下肿瘤内注射吉西他滨治疗胰腺癌患者的疗效及安全性。该研究共纳入36例(长期随访28例)不可切除的胰腺癌患者(Ⅱ期3例，Ⅲ期20例，Ⅳ期13例)，结果表明， 治疗后25%的患者部分缓解，57%的患者病情稳定，中位生存期为10.4个月(2.7～68个月)，6、12个月及5年的总生存率分别为78%、44%和3%，有4例(20%)Ⅲ期患者在治疗后降期并接受了R0切除，所有患者均未发生不良反应[23]。

2．EUS引导下肿瘤内注射免疫治疗：肿瘤内注射免疫疗法即将免疫药物直接注入到肿瘤组织，诱导肿瘤特异性免疫反应，这种免疫反应不仅对局部原发灶有效，对转移灶也有很好的疗效[21]。该疗法的首次临床研究发表于2000年，纳入了8例不可切除的胰腺癌患者，行EUS引导下肿瘤内注射混合淋巴细胞治疗，最终患者中位总生存期为13.2个月，未发生手术相关的并发症[24]。有研究对比了术前接受免疫治疗与直接手术治疗胰腺癌患者的安全性和有效性[25]。9例患者在手术前肿瘤内注射未成熟树突状细胞和EUS-OK-432(免疫增强剂)，15例患者直接行手术治疗，最终除1例患者出现注射后一过性发热外，无其他不良反应，两组患者术后并发症发生率和总体中位生存期差异无统计学意义，但免疫治疗组有2例患者生存时间>5年，无疾病复发。

3．EUS引导下肿瘤内注射溶瘤病毒治疗：通过基因工程获得的减毒溶瘤腺病毒(ONYX-15)可以在恶性细胞中选择性复制从而导致其裂解和死亡[26]。除ONYX-15外，还有多种溶瘤病毒用于治疗晚期胰腺癌，如BC-819(双链DNA质粒)、TNFerade(携带人TNF-a基因的腺病毒载体)、HF10(单纯疱疹病毒-1型突变产物)等。Hecht等[27]首次报道了溶瘤病毒用于治疗胰腺癌的研究，共纳入21例局部晚期胰腺癌患者，行EUS引导下肿瘤内注射ONYX-15+吉西他滨治疗，中位总生存时间为7.5个月，不良反应轻微。Herman等[28]一项3期多中心临床研究纳入了304例患者，其中187例接受标准治疗和TNFerade注射治疗(92例患者通过经皮途径，95例患者经EUS引导)，117例患者只接受标准治疗。研究发现标准治疗+肿瘤内注射组与单独标准治疗组患者的中位总生存期均为10个月，但前者16.7%发生严重不良反应，而后者25.7%发生了严重不良反应。HF10对肿瘤细胞有很高的亲和力且复制能力强，因而能产生抗肿瘤免疫反应[29]。有研究报道了EUS引导下瘤内注射HF10联合厄洛替尼和吉西他滨治疗10例不可切除的局部晚期胰腺癌的疗效，治疗后患者中位无进展生存期为6.3个月，总生存期为15.5个月，5例出现Ⅲ度骨髓抑制，2例出现严重不良事件(十二指肠穿孔、肝功能异常)，但均认为与HF10无关[30]。Hanna等[31]对9例不可切除的胰腺癌患者行瘤内注射BC-19(双链DNA质粒)，发现在第1次治疗4周后，2例患者的肿瘤分期下降并转化为可切除，3例患者在3个月后部分缓解，仅1例患者发生不良反应。

4．EUS引导下肿瘤内植入治疗：Zorde等[32]研究了一种局部延长的siRNA传递系统(LODER)，可以释放针对突变的K-ras的特异性沉默RNA(SiG12D Loder)。据此，Golan等[33]评估了EUS引导下肿瘤内植入微型可生物降解植入物siG12D-Loder联合化疗治疗胰腺癌患者的疗效及安全性，12例局部晚期胰腺癌患者接受治疗后，10例病情稳定，2例部分缓解，中位总生存时间为15.1个月，4例患者出现严重不良反应。

三、EUS引导下CPN

80%的胰腺癌患者会出现比较严重的腹部和背部疼痛[34]。由于大部分患者诊断时即为晚期，因此特异性缓解疼痛的姑息治疗非常重要。CPN是通过在腹腔神经丛、神经节或其周围注射无水乙醇或苯酚，导致其永久性溶解或破坏而缓解疼痛，不良反应主要包括腹痛、腹泻和自主神经系统紊乱引起的低血压。Kanno等[35]的研究对比了EUS引导下CPN与单用止痛药对胰腺癌患者疼痛的缓解作用，最终两组患者疼痛VAS评分较基线均显著降低，但两组间的评分差异无统计学意义，两组生活质量VAS评分在所有评价点上差异均无统计学意义。因此认为作为胰腺癌患者止痛的一种选择，EUS引导下CPN更适合于阿片类药物疗效欠佳或不适合使用阿片类药物的患者而非常规治疗。该方案已经在2021版美国国立综合癌症网络(NCCN)胰腺癌诊疗指南中被推荐使用[36]。Yoon等[37]对比了EUS引导下CPN与经皮CPN缓解晚期胰腺癌疼痛有效性及安全性。60例患者随机1∶1分配至2组接受治疗，干预3个月后2组患者疼痛评分持续下降，EUS引导下CPN组和经皮CPN组的腹痛评分分别下降0.9和1.7，背痛评分分别下降1.3和2.5，2组差异无统计学意义。3个月患者生存率分别为56.7%、60%，差异也无统计学意义。2组均未发生严重不良反应。

四、EUS引导下立体定向放射治疗

立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)已成为胰腺癌治疗的一种新方法，具有较高的肿瘤局部控制率[38]，有助于防止病情延误。Sanders等[39]对46例晚期胰腺癌患者行EUS引导下SBRT治疗，共41例(91%)患者成功完成SBRT，且只有1例患者出现不良反应(轻症急性胰腺炎)。Figueiredo等[40]对37例患者行EUS引导下SBRT治疗，共放置了97个基准点，每个患者的平均基准点为3个，技术成功率为92%(34/37)，3例患者(8%)发生不良反应(发热、轻度急性肝炎和胆道支架迁移)。

五、EUS引导下放射性粒子植入

EUS引导下在胰腺肿瘤组织附近植入放射性粒子，可以使肿瘤组织暴露在稳定的伽马射线下，产生局部消融效果。更重要的是，放射性粒子穿透深度不超过1.7 cm，可将辐射暴露和对邻近器官的伤害降至最低[41]。2005年Sun等[42]首次在猪模型中证明，EUS引导下放射性粒子植入胰腺组织是一种安全可行的近距离放射治疗方法。目前应用最多的放射性粒子是碘-125，其半衰期长达59.7 d，适合生长快速的肿瘤，如胰腺癌等。Jin等[43]评估了22例晚期胰腺癌患者接受放射性粒子植入治疗的疗效，技术成功率为100%，患者中位生存时间为9个月，术后4周内有3例患者部分缓解，10例患者疾病稳定，未发生明显的不良反应。Sun等[44]对8例局部晚期胰腺癌患者行EUS引导下粒子植入，结果表明该疗法可以有效缓解疼痛，4例患者疼痛明显得到改善，持续时间为3.5个月，中位总生存期达到8.3个月，未发生与手术或治疗相关的不良事件。

综上所述，近年来介入性和治疗性EUS技术取得了很大的发展，与传统外科手术相比，EUS具有微创技术的优势，风险更低，逐渐成为晚期胰腺癌肿瘤瘤内注射、消融治疗等治疗方法的首要辅助手段。但EUS引导下肿瘤内注射的很多诊疗策略还依然处于起步阶段，尚未取得最佳诊疗效果。EUS引导下的消融治疗虽然进步很大，但尚未标准化。EUS引导下的立体定向放疗和放射性粒子植入是一种简单、安全和有前景的方法，但还缺乏与常规放疗方法的对比研究。对于这些诊疗技术，迫切需要进行大型前瞻性随机对照研究，扩大样本量，并且需要比较不同的治疗方法结合化疗及放疗的成功率、有效性、安全性等。有理由相信，EUS将会给晚期胰腺癌的治疗带来新的曙光。

利益冲突所有作者声明无利益冲突