智能手机应用软件检测新生儿黄疸的研究进展

骆波 张园园

新生儿黄疸是指新生儿期胆红素代谢异常引起血清胆红素浓度升高，导致皮肤、黏膜、巩膜等黄染，是新生儿期最常见的表现之一，可见于50%足月儿和80%早产儿。新生儿黄疸通常分为生理性和病理性黄疸。轻度生理性黄疸对机体可能有益，但严重的病理性黄疸可导致新生儿胆红素脑病，造成慢性永久性脑损伤，遗留手足徐动、听力丧失、脑性瘫痪和智力发育障碍等后遗症。尽管可采用经络穴位按摩［1］、微生态制剂、肝酶诱导剂、蓝光照射和外周动静脉同步换血［2］等方法治疗新生儿黄疸，但胆红素脑病在我国并不罕见。一项全国性多中心流行病学调查共报告胆红素脑病348例，约占收治患儿总数的4.8%；随访223例胆红素脑病患儿中，42.2%留有后遗症，16.1%死亡［3］。

新生儿胆红素脑病可防不可治，一旦发生将给家庭和社会带来沉重负担。SURESH等 ［4］根据美国疾病控制与预防中心公布的数据，估计每例慢性胆红素脑病的终身花费约90万美元。因此，及早筛检出高胆红素血症新生儿对胆红素脑病的防控至关重要。近年来，在大数据、云计算和人工智能技术的支撑下，智能手机应用软件（APP）自动拍照检测胆红素值（automated image-based bilirubin，AIB）已成为现实。新型冠状病毒肺炎疫情期间，MA等［5］借助“新生儿黄疸移动监护”APP成功实现了新生儿黄疸的互联网远程随访，其操作简便、结果可靠、廉价无创，可实时动态远程监测新生儿黄疸变化，尤其适合出院后随访。现就智能手机APP检测新生儿黄疸的研究进展综述如下。

1 APP简介

迄今，国际上用于检测新生儿黄疸的智能手机APP主要有3款。2014年，美国华盛顿大学的DE GREEF等［6］率先开发了一款名为“BiliCam”的新生儿黄疸筛查APP。该APP以标准化的方式获取包含颜色校准卡的新生儿皮肤图像，通过互联网将图像数据传输到计算机服务器，再进行数字图像分析，测定来自校准卡以及新生儿皮肤区域的红色、绿色和蓝色像素值；收集大量新生儿样本数据（如胎龄、日龄、像素值、TSB等），建立一种稳健的图像数据转换算法。检测流程如下：首先，在新生儿胸骨皮肤上粘贴一张6 cm×6 cm大小的颜色校准卡（一种空心正方形的改良Macbeth颜色检查器）；然后开启APP，当屏幕上显示的红色方块与校准卡对齐且光线充足时，手机摄像头自动捕获图像，分别在3个不同距离拍摄闪光和无闪光胸骨皮肤图像6张并发送到服务器；后者根据特定算法得出TSB。该APP减少了环境光线的影响，检测精度较高，但操作繁琐，耗时较长。

申田等［7］研发的“哪吒保贝-新生儿黄疸移动监护”APP与“BiliCam”颇有相似之处。该APP采用机器学习方法对大量图像数据及其属性（该图像对应新生儿的TSB）进行分析，得到两者之间的联系规律，并利用此规律对新的图像数据进行计算，预测TSB。其中，机器学习由两部分组成：离线监督训练和在线智能检测；离线训练包括提供训练图像和其属性，提取图像特征，生成智能检测算法三部分；在线智能检测包括输入待检测图像，提取该图像特征，计算得到该数据对应的TSB。通常选取新生儿前额、面颊和胸骨3处皮肤为检测点，上置专用比色卡，APP分别完成自动拍照检测AIB。该APP操作简单，耗时短，能预警黄疸风险等级，但无法消除环境光线的影响，检测精度相对较低。

LEUNG等［8］另辟蹊径，提出了一种利用巩膜黄度筛查新生儿黄疸的新技术。首先拍摄新生儿眼睛的数码照片，以尼康（Nikon）的NEF格式保存，然后使用尼康的ViewN X2软件转换成TIF格式，利用数学软件Matlab对图像进行处理，并分析巩膜的颜色像素值，以预测TSB水平。随后，MARIAKAKIS等［9］推出了一款名为“BiliScreen”的智能手机APP，通过眼睛照片来评估肝脏胰腺病患的TSB。最近，OUTLAW等［10］介绍了巩膜结膜胆红素（scleral-conjunctival bilirubin，SCB）概念。在智能手机屏幕充当闪光灯情况下，使用前置摄像头拍摄闪光和无闪光配对图像，以抵消环境光的影响，从而提高了检测精度。该技术不依赖颜色校准卡，无需接触新生儿，不受皮肤色素的影响，但可操作性低，精度亦不及“BiliCam”。

2 AIB的准确性

国内外多数学者认为AIB估算TSB的准确性不劣于TcB。黄迪等［11］研究179例胎龄（36.2±2.1）周，出生体质量（2871±735）g的黄疸新生儿，发现AIB与TSB的差的绝对值（|AIB-TSB|）与TcB与TSB的差的绝对值（|TcB-TSB|）之差的均值为0.77 mg/dL（1 mg/dL=17.1 μmol/L），95% CI为0.60～0.95 mg/dL；AIB与TSB有较高的相关性（r=0.788），直线回归方程为TSB=0.755AIB+3.591（r2=0.615）；Bland-Altman分析提示二者有较强的一致性［96.4%（238/247）的样本落在95%的一致性区间（-4.75～5.71 mg/dL）内］。杨波等［12］纳入194例黄疸新生儿（胎龄≥35周）及早期婴儿（日龄≤60 d）进行前瞻性研究亦得出相似结论，全数据AIB的准确性不劣于TcB（|AIB-TSB|与|TcB-TSB|差值的均值为0.77 mg/dL，95% CI为0.63～0.91 mg/dL）；AIB与TSB有较好的相关性（r=0.824）和一致性［96.5%（276/286）的样本落在95%的一致性区间内］。挪威的一项横断面前瞻性研究共纳入日龄≤15 d足月新生儿302例，测定TSB、TcB和AIB分别为（201±75）μmol/L、（185±70）μmol/L和（203±73）μmol/L，AIB-TSB平均差值为-0.2 μmol/L；Pearson's相关性分析得出，AIB与TSB的相关系数为0.84（95% CI：0.79～0.88），AIB与TcB的相关系数为0.81（95% CI：0.76～0.85），TcB与TSB的相关系数为0.91（95% CI：0.88～0.93）；Bland-Altman图 显 示AIB与TSB有较强的一致性［96%（290/302）的样本落在95%的一致性区间内］；AIB预测TSB＞250 μmol/L的AUC为0.925，敏感性为100%，特异性为69%；若将临界值设为225 μmol/L，则敏感性下降至87%，特异性提高至77%［13］。TAYLOR等［14］对530例生后（75.2±28.9）h的新生儿进行研究发现，AIB和TSB之差（AIB-TSB）为（0.01±1.8）mg/dL，两者的相关系数为0.91（95% CI：0.89～0.92）；同时测定其中331例新生儿的TcB，TcB-TSB的差值为（0.51±1.8）mg/dL，TcB和TSB的相关系数为0.91（95% CI：0.89～0.93）；AIB和TcB鉴别Bhutani列线图高危区TSB水平新生儿的敏感性分别为84.6%和81.3%，特异性为75.1%和82.6%，AUC为0.95和0.92；鉴别TSB≥17 mg/dL新生儿的敏感性均为100%，特异性分别为76.4%和75.1%，AUC为0.99和0.95；结果表明AIB的准确性甚至优于TcB。

个别研究显示AIB的准确性稍逊于TcB。RONG等［15］共纳入215例足月和晚期早产儿，全部数据显示AIB（197± 51）μmol/L和TcB（194±69）μmol/L与末梢血总胆红素值（total bilirubin，TB）（191±65）μmol/L差异无统计学意义；Bland-Altman分析提示AIB与TB、TcB与TB有很强的一致性（96%、97%）；线性回归分析显示AIB与TB、TcB与TB呈正相关（r2=0.593、0.771）；AIB和TcB诊断新生儿高胆红素血症的AUC分别为0.743和0.893，敏感性为82%和86%，特异性为60%和82%。

3 AIB的影响因素

3.1 环境光线 AIB估算TSB的准确性易受环境光线的影响。黄迪等［11］分别在白天明亮的自然光环境中和夜间光照充足的荧光灯下检测AIB，发现白天AIB与TSB的相关性（r=0.924）、一致性（98.4%）均明显好于夜间（r=0.727、87.5%）。OUTLAW等［10］采用两种SCB模型获得37例新生儿的SCBJECI和SCBXY，Pearson's相关性分析显示，在不扣除环境光线影响情况下SCBJECI和SCBXY与TSB的相关系数仅为0.38和0.56，而扣除环境光线影响后相关系数达到0.70和0.75。有学者借助3D打印盒屏蔽环境光线，用“BiliScreen”进行胆红素筛查，结果显示AIB与TSB的Pearson相关系数为0.89，平均误差为-0.09±2.76 mg/dL［9］。MUNKHOLM等［16］纳入胎龄＞35周、日龄1～14 d的白人新生儿64例，用iPhone 6智能手机直接或装配皮肤镜（一种用于观察皮肤色素的仪器，能提供恒定光源、屏蔽环境光线、固定摄像头与皮肤的距离）获取眉心皮肤图像，比较每幅图像的红、绿、蓝色度与TSB水平，结果发现只有皮肤镜下绿、蓝色度与TSB相关（r=0.59和0.48）。综上，排除环境光线的干扰可提高AIB的准确性。

3.2 光疗 杨波等［12］用不透光圆形贴片遮盖新生儿前胸再光疗，分别测定光疗前、光疗停止后0 h和12～24 h遮盖部位的AIB和TSB，分析得出光疗前亚组AIB与TSB的相关性、一致性优于其他亚组，|AIB-TSB|大于其他亚组；但该研究未进一步分析暴露部位AIB与TSB的差异及相关性。而RONG等［15］报道，无论是否接受光疗，AIB与末梢血TSB的差异无统计学意义；但该研究未提供光疗停止后时间及是否采用不透光贴片等重要信息。光疗使皮下组织胆红素的下降程度大于血胆红素，据此推测，暴露部位的AIB很可能低于TSB，后续应设计更加严谨的研究方案探索光疗对AIB的影响。

3.3 肤色（种族） 皮肤中含有的多种生色团（如黑色素、血红蛋白、胆红素和β-胡萝卜素等）能吸收可见光，且吸收波段具有波长选择性，故皮肤图像属性将受其影响。研究表明，白种人、非裔美国人、西班牙裔和亚裔美国人新生儿AIB与TSB的相关系数分别为0.92、0.90、0.91和0.88［14］；可见，不同肤色新生儿AIB与TSB的相关性存在差异。AUNE等［13］在数学模型中纳入皮肤黑色素为参数，结果显示，白种人新生儿AIB与TSB的相关系数（r=0.87）明显高于非白种人（r=0.75）；但该研究中非白种人新生儿仅占20%。对于不同肤色（种族）的新生儿，采用分层非均匀的人体皮肤光谱反射模型［17］，或许能最大程度优化图像质量，提高AIB的可靠性。

3.4 智能手机及其APP类型 不同智能手机内置摄像头的物理参数、APP图像处理能力和运算法则不尽相同，AIB的准确性难免受其影响。研究表明，iPhone 6手机AIB与TSB的相关性（r=0.821）和一致性（96.4%）优于OPPO R11（r=0.766、94.5%）及华为Mate 8（r=0.769、94.5%）［11］。据现有研究，“BiliCam”性能优于“ BiliScreen”，而“ BiliScreen”优于“哪吒保贝”［9，11，14］。采用iPhone 6手机和“BiliCam”APP检测黄疸或许更可靠。

3.5 黄疸程度 杨波等［12］按TSB水平分成≤10 mg/dL、＞10～20 mg/dL和＞20 mg/dL三亚组，研究发现＞10～20 mg/dL亚组AIB与TSB的相关性、一致性优于其他亚组，TSB＞20 mg/dL时|AIB-TSB|明显大于其他亚组。黄迪等［9］研究表明，AIB预测TSB＞10 mg/dL、＞15 mg/dL、＞20 mg/dL的AUC分别是0.94、0.89、0.84，敏感性分别为93%、75%、50%，特异性分别为85%、87%、88%。可见，AIB最适合于中度黄疸的筛查，而这部分新生儿恰恰是重点监测对象。

3.6 新生儿胎龄和日龄 RONG等［15］按胎龄将研究对象分为足月儿组148例和早产儿组67例，研究发现足月儿AIB与末梢血TB比较无统计学差异，二者相关性r2=0.628，而早产儿AIB高于末梢血TB，二者相关性r2=0.504；再按日龄＜3 d、3～7 d、＞7 d将研究对象分为3组：日龄＞7 d组AIB比末梢血TB高，另两组AIB与末梢血TSB无统计学差异。雷学维等［18］分别测定80例新生儿生后1、3、5、7 d时AIB和末梢血TSB，两者比较差异无统计学意义。杨波等［12］分层比较早产儿亚组42例和足月儿亚组93例，结果显示两组AIB与TSB的差值无统计学差异；按检测日龄分成≤2 d、2～7 d、7～28 d和＞28 d四亚组，各32、116、93和45例，分析得出2～7 d亚组的AIB与TSB相关性、一致性略逊于其他亚组，|AIB-TSB|也大于其他亚组。综上，新生儿胎龄、日龄对AIB的影响仍不明确，尚需进一步大样本研究。

3.7 检测部位 AIB的最佳检测部位迄今尚未见报道，临床上通常选取新生儿前额、面颊和胸骨为检测点。黄迪等［11］研究表明，目测最黄部位AIB与TSB的一致性略好于眉心和前胸（97.2%、94.4%、94.4%）；眉心AIB与TSB的相关性优于目测最黄部位和前胸（r=0.923、0.901、0.839）。因未结合胆红素具有亲脂性，而肩胛间区脂肪沉积较多、暴露于外界光线的机会较少，故有学者认为该区是TcB的优选检测部位［19］；至于肩胛间区AIB的准确性，尚有待进一步验证。

4 总结与展望

AIB尽管受多种因素的影响，但与TSB的相关性和一致性较好、差值较小，不失为新生儿黄疸筛查的一种新方法。当今世界，智能手机普及率高，APP可操作性好；在无法及时检测TSB和TcB情况下（如医疗资源匮乏、交通闭塞、疫情等），迫切需要依赖AIB来筛查新生儿高胆红素血症。AIB理想检测条件是：扣除环境光线影响、iPhone系列手机、“BiliCam”APP、白种人新生儿、中度黄疸，但实际情况往往错综复杂，检测条件不尽人意。因此，APP研发团队应进一步增加样本多样性，控制干扰因素，完善运算法则，以提高检测可靠性。未来，智能手机APP检测新生儿黄疸技术有望成为新生儿黄疸居家监测的优选方案。