非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移的影像学评估现状

贺银付， 高德培

肺癌是当今世界癌症相关死亡发生的主要原因[1]，肺癌中约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[2]，无纵隔淋巴结转移的NSCLC患者主要采用外科手术切除的治疗方案，若纵隔淋巴结转移者则需要选择综合治疗方案[3]，因此准确地评估NSCLC纵隔淋巴结是否转移对治疗方案的选择至关重要。纵隔镜检查能够进行纵隔淋巴结取样活检，一直被视为NSCLC纵隔淋巴结转移评估的金标准[4]，但纵隔镜检查属于有创性检查，有时可发生严重并发症，同时部分淋巴结通过纵隔镜无法取材而在NSCLC的纵隔淋巴结转移评估中存在着假阴性问题[5]，故无创、准确的检查方法仍备受临床医生关注。目前影像检查新技术的不断开发、应用在该领域取得了一定进展，本文对影像新技术在NSCLC纵隔淋巴结转移评估中的应用进行综述。

CT

CT检查对于NSCLC纵隔淋巴结转移的评估目前主要包括常规的增强CT、CT灌注成像及CT能谱成像。常规的增强CT可使纵隔内淋巴结明显区别于纵隔血管结构，其主要从NSCLC患者的纵隔淋巴结大小、形态、结构特征入手评估其是否转移；CT灌注成像或CT能谱成像不依赖于淋巴结的大小、形态、结构特征而以灌注参数或能谱参数评估NSCLC的纵隔淋巴结是否转移。

1.增强CT

胸部常规增强CT是最常用于评估NSCLC纵隔淋巴结状态的方法之一，胸部CT增强图像上从纵隔淋巴结的大小、形态、淋巴结内部脂肪成分、淋巴结是否坏死囊变等特征评估NSCLC是否有纵隔淋巴结转移。多数研究以增强CT上1个或多个纵隔淋巴结肿大来判断NSCLC有纵隔淋巴结转移，淋巴结肿大的标准为淋巴结短径≥1 cm,但肺部炎症或其他肺部良性疾病也可导致纵隔淋巴结肿大，且部分已发生转移的纵隔淋巴结在大小上并不表现为肿大，该标准的总敏感度和特异度仅为51%、85%[6,7]，显然仅靠淋巴结大小这种征象来判断淋巴结有无转移的敏感度和特异度不高，所以常规增强CT评估NSCLC纵隔淋巴结的准确度有待提高。

2.CT灌注成像

CT灌注成像是在单位时间内静脉团注对比剂后对目标区域范围进行快速反复动态扫描，并建立动静脉及组织的时间密度曲线(time-density curve,TDC)，用不同数学模型方法计算出灌注参数及彩色函数图，从而得到组织病灶的血流灌注功能信息。Huang等[8]的研究结果表明，NSCLC原发肿瘤的CT灌注参数中血流量(blood flow,BF)与原发肿瘤微血管结构及淋巴结转移密切相关，以BF<85.16 mL/100mL·min作为预测淋巴结转移的标准，诊断敏感度、特异度及准确度分别为60.8%、 81.7%、71.5%，其特异度较高，但敏感度和准确度有待提升；而Yang等[9]学者发现，以原发肺癌病灶的灌注值(perfusion value,PV)>7.5 mL·min-1·mL-1预测纵隔淋巴结转移，敏感度及特异度分别高达78.3%、91.4%。相比于灌注参数BF，原发肿瘤的灌注参数PV对预测肺癌的淋巴结转移有更高的敏感度和特异度，但何种灌注参数更为准确可靠目前缺乏对照研究验证。虽然原发肿瘤CT灌注成像参数可预测纵隔淋巴结转移，但其需对同一组织进行反复扫描，辐射剂量较高，目前还处在初级研究阶段，随着CT低剂量扫描技术的进步，CT灌注成像在临床上评估NSCLC的纵隔淋巴结转移会得到进一步的开展应用。

3.CT能谱成像

作为一种无创的功能影像学检查方法，能谱CT的多参数成像能够全面地反映组织和病变的特性[10]，以能谱CT独特的物质分离技术，其所得到的能谱曲线斜率、碘浓度等能谱参数已在NSCLC的纵隔淋巴结评估应用中取得可观进展。Yang等[11]的前瞻性研究发现转移淋巴结的标准化碘浓度(normalized iodine concentration,NIC)、CT值、能谱曲线斜率在动静脉期均大于未转移淋巴结，以动脉期能谱曲线斜率>2.75作为标准的诊断效能最高，曲线下面积(area under curve,AUC)高达0.951，准确度达87%。而一些学者的研究发现NSCLC患者纵隔淋巴结转移组的动脉期或静脉期的NIC、能谱曲线斜率等双能CT参数均小于未转移组[12-14]，与Yang等[11]的研究结果相反，受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析结果显示静脉期 NIC 的诊断效能最高[13,14]；崔元龙等[13]前瞻性研究发现以静脉期NIC<0.44 mg/mL诊断纵隔淋巴结转移的AUC为0.881，敏感度、特异度分别为84.8%、82.9%。因此，目前研究表明多种CT能谱参数对于NSCLC患者的纵隔淋巴结转移评估有着其独特的临床价值，CT的扫描时相可明显影响能谱参数的评估效能，但最佳时相及CT能谱参数诊断阈值标准的确立还存在着争议，还需扩大样本量进一步研究。

正电子发射计算机体层显像/X线计算机体层成像

正电子发射计算机体层显像/X线计算机体层成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)利用正电子核素标记葡萄糖等代谢物作为显像剂，通过病灶对显像剂的摄取来反映其基因、分子、代谢及功能状态，而CT具有较好的解剖断面显示特点，将两者融合在一起可达到更好的效果。美国国立综合癌症网络(NCCN)影像适用性标准已推荐使用18F-氟代脱氧葡萄糖PET/CT(18F-FDG-PET/CT)检查颅底到膝盖或全身来评估Ⅰ到Ⅳ期的NSCLC患者，18F-FDG-PET/CT检查成为肺癌患者临床分期标准的一部分[15]。临床上通常以淋巴结摄取显影剂18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)的最大标准摄取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)定量判断NSCLC患者纵隔淋巴结转移，SUVmax的阈值标准及诊断性能在各机构得出的结论不同[16-18]，但一般以SUVmax≥2.5作为诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的标准，有研究总结得出此标准总的敏感度、特异度分别为81.3% 、79.4%[19]。PET/CT不仅能反映NSCLC转移淋巴结的代谢特征，还能反映原发肺癌的特征与转移淋巴结的密切关系，在PET/CT检查上阴性但病理上已转移的NSCLC微转移纵隔淋巴结研究中，有学者发现当原发肿瘤>3cm[20]、肿瘤位于中央位置[21]、原发肿瘤SUVmax>3[20]时淋巴结微转移的危险性升高，PET/CT上有这些原发肿瘤特征将有助于对NSCLC纵隔淋巴结微转移作出进一步的评估方法选择。然而，煤肺病、尘肺病、活动性肺结核、间质性肺疾病和其他包括肺炎的感染性疾病等可使淋巴结SUVmax升高导致假阳性结果[22]，因此有此类疾病史时应谨慎考虑PET/CT影像上的纵隔淋巴结阳性结果。

为克服SUVmax阈值标准及性能在不同机构间的差异，有学者应用淋巴结SUVmax与肿瘤SUVmax比值(SUVn/t)作为判断NSCLC淋巴结转移的标准，结果显示SUVn/t相比SUVmax更为准确[17]，并且更易诊断出有较低SUVmax的原发肿瘤是否有纵隔淋巴结转移[23]。PET/CT对NSCLC患者纵隔淋巴结的评估有着较高的敏感度和特异度，但PET/CT检查费用非常昂贵，其只可成为一部分患者的选择，在临床实践中难以普遍应用。

磁共振成像

MRI由于其扫描时间较长，影像质量易受到运动伪影干扰、肺含气组织的MRI效果不佳等原因在肺部的检查受到一定限制，但对于纵隔病变的显示仍然具有一定优势。近年来随着快速成像技术的进步，MRI已能够实现对于NSCLC的纵隔淋巴结转移的评估。目前的研究表明扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)对诊断NSCLC的纵隔淋巴结转移有着很高的准确度[24-26]。DWI能够无创显示组织内水分子的自由扩散运动，可在形态学改变之前及早发现组织异常[27]，恶性肿瘤组织因肿瘤细胞增大，细胞外间隙变窄，水分子扩散受到限制，最终导致表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值减低。蔡荣芳等[24]研究分析得出以表观扩散系数平均值(ADCmean)<1.88×10-3mm2/s诊断纵隔淋巴结转移，其敏感度、特异度分别达96.6%、90.3%，准确度达94.4%。虽然NSCLC纵隔淋巴结的大小可影响DWI的诊断效能，但是其对未肿大淋巴结的诊断准确度仍可高达87.8%[25]，而且DWI能准确判断出PET检查中的假阳性结果[28]，有研究显示DWI与PET/CT有着相似的诊断效能[26]。

目前研究表明DWI对于NSCLC纵隔淋巴结转移的评估有着极高的准确度，并且其无辐射危害、不需要注射对比剂即可获得影像，是目前影像检查中相对安全可靠的检查方法。但临床上对MRI评估NSCLC纵隔淋巴结转移的价值认识不足，其临床应用有待进一步开展推广。

支气管内镜超声

支气管内镜超声(endobronchial ultrasound,EBUS)使支气管内镜医师的视野从气道内扩大到气道周围，其不仅可获得气道周围纵隔淋巴结的二维超声图像及彩色多普勒图像，且可以在局麻下，以超声实时监控结合经支气管镜针吸活检术(transbronchial needle aspiration,TBNA)取样纵隔淋巴结进行纵隔淋巴结组织细胞学检查[29]。Lin等[30]的回顾性研究分别以短径≥1 cm、圆形、回声不均匀、边界清晰的淋巴结超声特征作为诊断肺癌肺门、纵隔淋巴结转移的标准，诊断准确度为71.4%～89.0%；以纵隔淋巴结的这四个超声特征联合诊断肺门、纵隔淋巴结转移，准确度高达96.2%；使用支气管内镜超声引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)的诊断准确度、敏感度、特异度分别为93.4%、90.8%、100%，虽然以四个超声特征联合诊断肺癌肺门、纵隔淋巴结转移，准确度高于EBUS-TBNA，但敏感度、特异度不及EBUS-TBNA。以EBUS-TBNA能通过组织活检确认病理的优势，EBUS-TBNA不仅能诊断出增强CT上未肿大的NSCLC纵隔转移淋巴结[31]，同时能更正大部分NSCLC纵隔淋巴结在PET/CT检查上的假阴性结果[32]。超声弹性成像也被尝试用于评估肺癌纵隔淋巴结转移情况。相比EBUS中淋巴结边界、回声等常规超声特征，EBUS的弹性成像应变率比值、弹性评分、蓝色面积比例等弹性成像指标能更准确地评估肺癌纵隔淋巴结转移情况，弹性成像指标联合常规超声特征可使诊断效能进一步提升，以蓝色面积比例联合边界清晰作为诊断标准，AUC达0.98，准确度达92.06%[33,34]。因此，随着对EBUS的超声弹性成像的深入研究，或许将来EBUS不用结合TBNA就能单独准确地评估NSCLC患者的纵隔淋巴结转移。

虽然EBUS及相关的TBNA在NSCLC的纵隔淋巴结转移评估中具有较大优势，但因为气道与纵隔解剖结构关系，EBUS很难检查到前纵隔淋巴结、主肺动脉窗淋巴结、食管旁淋巴结、肺韧带淋巴结[29]，所以使用 EBUS及相关的TBNA在评估NSCLC的纵隔淋巴结时，应谨慎漏诊结果的发生。

影像组学

影像组学(radiomics)通过计算机软件高通量地提取到病灶影像的形状、强度、小波、纹理等特征，并应用所提取的影像组学特征中的最佳特征建立诊断预测模型，其突破了医师主观阅片极限，已在肺结节良恶性鉴别等应用中取得了可观进展[35]。Sha等[36]的回顾研究以NSCLC纵隔淋巴结的CT影像组学诊断NSCLC纵隔淋巴结转移，结果显示以平扫影像组学特征最有诊断价值，准确度可达88.2%，而增强影像组学准确度并没有较平扫影像学组学有所提升。除此之外，对于CT上未肿大的纵隔淋巴结，有研究以肺腺癌的原发灶影像组学特征建立模型以预测纵隔淋巴结转移，准确度达91.1%[37]。虽然影像组学表现出极高的预测价值，但影像组学模型的准确性与特征数量、特征筛选方法等密切相关[35]，各研究者间的结果差异较大。

影像组学特征模型诊断或预测NSCLC纵隔淋巴结转移的性能在目前的研究中已显示出一定优势，其可辅助影像医师提高判断NSCLC纵隔淋巴结转移的准确度与效率。但除CT影像组学外其他影像方法的影像组学是否有满意的结果，目前研究极少,且各研究者可得到不同的影像组学模型，其可重复性不稳定，影像组学特征模型的确定和统一还需进一步探讨。

综上所述，各影像方法在NSCLC纵隔淋巴结转移的评估中有着各自的优缺点。CT检查中常规增强CT相对方便经济，临床上使用最广泛，但准确度有限； CT灌注成像中以原发肿瘤的灌注参数评估NSCLC纵隔淋巴结转移有着较高的特异度，但CT灌注成像辐射剂量较高，目前其临床应用受到限制；而能谱CT成像目前的研究结果存在争议，还需进一步求证其评估NSCLC纵隔淋巴结转移的价值。PET/CT对NSCLC纵隔淋巴结转移的评估有着较高的敏感度和特异度，但其易受炎症等良性疾病的干扰而产生假阳性结果。DWI无辐射危害，无需注射对比剂，且诊断效能与PET/CT相当，其可成为NSCLC纵隔淋巴结转移评估的最佳影像方法。EBUS可单独或与TBNA结合进行组织活检来评估NSCLC纵隔淋巴结转移，准确度极高,但其不能检查到部分纵隔淋巴结，可能有漏诊结果的发生。影像组学能够突破医生主观阅片极限，以影像组学模型评估NSCLC纵隔淋巴结转移的准确度明显提高，但其可重复性还需进一步加强。何种影像方法评估NSCLC纵隔淋巴结转移最为准确适用尚无定论，或许多种影像方法联合能够优势互补而发挥更高的临床价值，但还需进一步研究验证。