脂肪因子与2型糖尿病血管病变的研究进展

周 洁，张玉冬，刘 明

1 山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250355

2 山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 250014

随着2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）病程的逐渐进展，机体各部位会出现不同程度的损伤，按照病理类型的不同可将糖尿病慢性并发症总结为大血管病变、微血管病变和神经系统病变三大类[1]。其中，血管并发症在临床中最为常见，且居死亡原因首位[2]。氧化应激反应复杂，不仅是动脉粥样硬化形成的关键，也是引起糖尿病慢性并发症的核心环节。研究表明，高血糖、血脂异常等代谢障碍性疾病可共同导致糖尿病患者体内氧化应激水平升高，从而加快动脉粥样硬化进程[3]。

脂肪组织不仅贮存脂质，还具有重要的分泌作用，可依据机体自身的生理环境，分泌多种不同的脂肪因子。常见的脂肪因子包括脂联素（adiponectin，APN）、瘦素（leptin，LEP）、血管生成素样蛋白4（angiopoietin-like protein 4，ANGPTL4）、趋化素等，在糖脂代谢和维持能量均衡等方面发挥着重要的作用[4]。脂肪因子可通过血液循环直接作用于血管内皮细胞，或通过影响交感神经系统活性、胰岛素敏感性等方式间接影响血管内皮细胞功能，更是作为炎性介质直接影响着动脉粥样硬化的发生，是糖尿病血管病变的高危要素之一。糖尿病相关的代谢紊乱则会进一步诱发脂肪组织过度增生及内分泌功能障碍，继而导致脂肪因子谱发生变动，成为血管病变发生的导火索[5]。本研究主要探讨一些常见脂肪因子与糖尿病血管病变的关联，为在临床展开对糖尿病并发症的预防及开展创新的理论研讨作贡献。

1 APN

APN作为一种蛋白产物，主要由白色脂肪组织分泌，通过与Adipo R1或Adipo R2受体结合，从而激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）和过氧化物酶体增殖物活化受体α（peroxisome proliferator activated receptor alpha，PPARα）通路来发挥生物学功能，从而发挥抗胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抗炎、调节糖脂代谢等作用。尤其是在保护血管内膜、巨噬细胞和粥样斑块的稳定性等方面具有重要作用，直接影响着糖尿病血管病变的发生情况。

丁玉兰等[6]的研究对100例T2DM患者的临床资料进行分析，依照踝肱指数（ankle brachial index，ABI）将患者分为T2DM合并下肢血管病变组和T2DM组，各50例，另选择同期50例健康体检者作为正常对照组，结果显示，T2DM组及T2DM合并下肢血管病变组患者的血清APN水平相对于正常对照组患者较低；T2DM合并下肢血管病变组患者的血清APN水平低于T2DM组患者（P＜0.05），提示APN不仅影响着T2DM的发生、发展，还参与了T2DM合并下肢血管病变的发生、发展；Pearson相关性分析结果显示，T2DM合并下肢血管病变组患者的血清APN水平与ABI呈正相关（P＜0.05），与体重指数（body mass index，BMI）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）水平、总胆固醇（total cholesterol，TC）水平、甘油三酯（triglyceride，TG）水平均呈负相关（P＜0.05），证明血清APN水平对T2DM合并下肢血管病变的发生具有一定的保护功用，其机制可能与阻止内皮细胞炎性反应及脂质累积等有关。董梅等[7]的研究对120例T2DM患者的临床资料进行分析，T2DM未合并下肢血管病变患者68例，T2DM合并下肢血管病变患者52例，另选取同期50例健康体检者作为对照组，结果显示，血清APN水平在健康人群、T2DM未合并下肢血管病变患者、T2DM合并下肢血管病变患者中呈逐渐降低趋势，证明其可作为监测T2DM并发下肢血管病变的重要参考依据，且与ABI、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、HbA1c、TG和胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）均存在关联。王立坤等[8]的研究指出，APN及血清抵抗素、瘦素在糖脂代谢紊乱、动脉内皮受损、平滑肌细胞增生、脂质沉积，以及动脉粥样硬化形成与发展的过程中具有协同作用，可通过监测APN、血清抵抗素、瘦素三者的浓度防治T2DM合并动脉粥样硬化的发生。

2 LEP

LEP是一种单链蛋白质分子，包含167个氨基酸残基，由脂肪组织合成分泌。LEP通过作用于中枢神经系统进行能量调节，主要是通过负反馈系统调节食欲，以及通过激活靶细胞上的受体完成降低食欲、抑制能量摄入、促进能量消耗及减少脂肪合成等过程。瘦素水平的下降可导致胰岛素敏感性减弱，从而引发肥胖症及2型糖尿病。另外，在糖尿病生理状态下，瘦素抑制胰岛素的作用会增强，更加剧了胰岛素抵抗，从而使胰岛素介导的血管内皮舒张功能（vascular endothelial dilatation function，VEDF）受到影响，最终进一步加剧糖尿病血管并发症[9]。

有研究提示高水平LEP与外周动脉疾病的关系密切，合并冠心病的T2DM患者的LEP水平较未合并冠心病的T2DM患者明显升高[10]。籍胤玺等[11]的研究通过临床试验发现，糖尿病足患者的LEP水平与HbA1c、HOMA-IR呈正相关，与一氧化氮、内皮素-1、VEDF呈负相关；VEDF值的异常通常是动脉粥样硬化早期的代表征象，患者的VEDF值降低，说明患者VEDF受损，LEP通过对VEDF产生影响，使足部动脉粥样硬化，从而导致糖尿病足的发生。王颖等[12]的研究依据下肢血管彩色多普勒超声检查结果，从选取的220例T2DM患者中选出100例合并下肢血管病变的T2DM患者和120例未合并下肢血管病变的T2DM患者，另选取80例健康体检者作为对照；收集全部患者的临床资料及相关生化指标数据，测定血清LEP水平，结果显示，合并下肢血管病变的T2DM患者的血清LEP水平高于未合并下肢血管病变的T2DM患者，且LEP水平的升高可作为T2DM合并下肢血管病变的独立危险因素。

3 ANGPTL4

ANGPTL4通过结合外周血中高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）微粒参与糖脂代谢，由肝脏、脂肪组织等分泌[13]，还参与炎性反应、血管生成等过程[14]。

研究发现，ANGPTL4能够降低动脉粥样硬化发生的危险系数，而且其水平与糖脂代谢紊乱程度有关[15]。卜艳龙等[16]在临床研究过程中发现，合并下肢血管病变的T2DM患者较未合并下肢血管病变的T2DM患者的超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子水平显著升高，而且与ANGPTL4水平呈负相关。因此，提出ANGPTL4可能在T2DM的发生发展中通过延缓动脉粥样硬化的进程，从而控制下肢血管病变的进展。王奕等[17]进行了回顾性队列研究，选取164例T2DM患者作为T2DM组，将69例同期健康体检者作为正常对照组。以ABI＜0.9为划分标准，将T2DM患者分为无下肢动脉病变组和T2DM合并下肢动脉病变组，检测相关生化指标及血清ANGPTL4浓度，并计算稳态模型评估HOMA-IR，结果显示，与正常对照组比较，血清ANGPTL4浓度在T2DM合并下肢动脉病变组、无下肢动脉病变组患者中均呈上升趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）；与无下肢动脉病变组患者比较，T2DM合并下肢动脉病变组患者的血清ANGPTL4浓度较低。因此，ANGPTL4作为一种保护因素影响T2DM患者下肢动脉病变的发生。

4 趋化素

趋化素（chemerin）在人体多处组织及细胞内均表达，如人主动脉周围、内皮细胞和血管平滑肌细胞等[18]。趋化素被普遍认为是一种促炎细胞因子，在炎性反应中，尤其是在调节树突状细胞和自然杀伤细胞介导的炎性反应中发挥作用。另外，脂肪因子还会引发巨噬细胞向发生炎性反应的部位迁移，促进趋化素的促炎作用，进而加重动脉粥样硬化的进程。趋化素能够通过刺激胰岛素抵抗使机体长期处于高血糖状态，引起一系列反应，从而加重糖尿病患者血管的损伤。除此之外，趋化素还可以促进脂肪细胞的分化，并对脂质代谢产生影响，引发各种炎性反应，参与糖尿病血管病变的发生、发展[19]。

有研究发现通过对代谢和炎性参数的调整，趋化素与踝臂指数之间呈反比趋势，而且受影响的动脉区域不同，疾病阶段不同，其风险价值不同[20]。Lachine等[21]进行的横断面研究发现，趋化素可作为亚临床动脉粥样硬化的重要标志，可用于发现早期T2DM患者的血管病变。Aydın等[22]的研究也提出，趋化素具有加速动脉粥样硬化进程的功能。

5 内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂

内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，Vaspin）亦如同大部分脂肪因子一样，由脂肪组织分泌。Vaspin可以通过减轻血管内皮细胞功能障碍从而达到保护血管内皮细胞的作用，进而抑制炎性反应发生，并能减缓平滑肌细胞迁移速度，使动脉粥样硬化得以延缓[23]。

王然等[24]根据是否并发大血管病变将72例患者分为T2DM组和并发大血管病变组，各36例，并选取同期36例健康体检者作为对照组，检测3组受试者的血清Vaspin水平，结果显示，并发大血管病变组患者的血清Vaspin水平最低，可能是因为Vaspin对血管内皮细胞具有保护作用，促使其在血清中的含量增多；受试者工作特征曲线分析结果显示，Vaspin水平检测T2DM大血管病变的特异度极高。陈建平等[25]的研究将110例患者分为未合并下肢血管病变的T2DM患者45例和合并下肢血管病变的T2DM患者35例（试验组），选取同期健康体检者40例作为对照组，结果显示，试验组患者的血清Vaspin水平均低于对照组患者，且合并下肢血管病变T2DM患者的血清Vaspin水平最低，证明Vaspin是T2DM患者并发下肢血管病变的保护因素。

6 网膜素

网膜素（omentin）作为一种细胞因子，特异性表达于网膜脂肪组织，主要有两种异构体，其中，omentin-1能够使胰岛素的敏感性增强，对血管内皮细胞功能具有一定影响，促进血管舒张，并可与炎性因子相互调节，抑制炎性反应发生，从而影响动脉粥样硬化进程[26]。

郑光禄和崔香芝[27]的研究证实血清omentin-1水平在糖尿病合并下肢血管病变患者体内更低，且与FPG、HbA1c、TC、hs-CRP、TNF-α呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）呈正相关，并提出血清低omentin-1水平是T2DM合并下肢血管病变发生、发展的危险因素。王楠等[28]的研究将颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）≥0.9 mm的患者定为增厚组，将CIMT＜0.9 mm的患者定为非增厚组，检测两组患者的血清omentin-1水平及相关指标。结果显示，增厚组患者的血清omentin-1水平较低，2型糖尿病患者的CIMT与omentin-1呈负相关，其水平降低提示2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的可能性增加。

7 其他脂肪因子

脂肪因子种类繁多，除了上述的常见脂肪因子，还有许多脂肪因子参与糖尿病血管病变的发生、发展，如肿瘤坏死因子相关蛋白9与APN极度相似，能够使血管扩张并抑制血管平滑肌细胞的增殖，还可以抑制TNF-α水平，加强动脉粥样斑块的稳定[29]。成纤维细胞生长因子是一种可调节脂质、葡萄糖的稳态及能量代谢的脂肪因子，可调节巨噬细胞的泡沫细胞形成、巨噬细胞迁移、炎性反应和脂质代谢，影响动脉粥样硬化的发生、发展[30]。脂质运载蛋白2是一种已被证实在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血清中明显升高的新型脂肪因子，能够增加脂质含量，加剧局部炎性反应，使动脉粥样硬化加速形成[31]。

作为糖脂代谢及动脉粥样硬化过程中的关键环节，许多脂肪因子直接参与到糖尿病血管病变进程中，机制复杂，尚存在诸多争议，需进一步深入研究，未来有望以其为靶点，研制出防治糖尿病及其并发症的靶向药物，为防治糖尿病及其并发症开辟出新的领域。