经皮导管脉冲电场消融治疗心房颤动的进展

唐恺 徐云 黄小红 李海玲 徐亚伟

心房颤动（下称房颤）是最常见的快速性心律失常。房颤除产生明显的心悸、胸闷、头晕等症状外，更重要的是易引发心力衰竭、体循环栓塞（尤其是卒中）等并发症，给患者家庭及社会带来沉重负担，需要进行积极干预[1-2]。导管消融是治疗房颤最常用及有效的干预手段。目前导管消融最常用的能量方式是射频及冷冻，核心术式是环肺静脉电隔离（pulmonary vein isolation，PVI）；对于持续性房颤，有时还需要附加左心房和（或）右心房内的线性消融[1-2]。

导管消融要获得成功，关键是实现对心肌的持久性透壁损伤[1-2]。但对心肌组织产生透壁损伤时，也有可能对心肌邻近的组织造成损伤，导致肺静脉狭窄、肺组织损伤、膈神经麻痹、冠状动脉损伤、心包压塞、心房食管瘘等并发症[1-2]。无论是射频，还是冷冻，都未能完全解决这一问题。人们一直在试图寻找一种组织选择性更强的能量方式，希望这种能量，只特异性损伤心肌的病灶，而对邻近的组织不产生损害。近年来，一种被称为脉冲电场的能量方式逐渐进入人们的视野[3-5]。

1 脉冲电场消融（pulsed field ablation，PFA）的原理及发展史

PFA 的原理是通过电脉冲发生器，对组织施加微秒至纳秒级的高压电脉冲，瞬间使组织内的细胞膜通透性发生改变，细胞内环境的稳态破坏，从而使细胞发生死亡，但不破坏细胞外的基质[3，6-8]。这一机制被称为不可逆性电穿孔（irreversible electroporation，IRE）。由于电脉冲的作用时间极短，为微秒至纳秒级，故基本不产生热效应。这一点与射频消融有明显的区别，因射频消融完全是通过热效应使组织发生凝固性坏死[9-10]。

1982 年Neumann 等[11]使用脉冲电场暂时渗透细胞膜，将外来DNA 导入到细胞内，由此开启了电穿孔技术的应用于医学领域的新纪元。2005 年Davalos 等[12]报道，IRE 可以在不发生有害热效应的情况下消融大量组织，从而为IRE 消融治疗肿瘤组织奠定了理论基础。2007 年Lavee 等[13]利用IRE 在猪的心外膜面消融心房，结果显示，PFA 可非常迅速、精确和彻底地完成透壁消融，而无局部加热效应。2011 年Wittkampf 等[14]首次在动物模型上证明了采用IRE 技术电隔离肺静脉的可行性，为PFA 作为一种安全有效的房颤消融方式提供了临床前证据。2014 年van Driel 等[15]的临床前试验比较了PFA与射频消融致肺静脉狭窄的情况，3 个月的随访结果显示，PFA 不导致肺静脉狭窄，而射频消融组可能产生明显的肺静脉狭窄。2018 年Reddy 等[16]首次将PFA 应用于人体的房颤消融。

2 PFA 的临床前证据

Stewart 等[17]应用九极环状电极导管，对6 只猪的上腔静脉、右心耳及右上肺静脉作了PFA。术中，所有消融的部位均于几分钟内即实现了电隔离。消融过程中电极温度无明显上升，未出现心脏外组织的损伤，也未出现相应解剖结构的狭窄、破裂及血栓形成等并发症。术后的病理显示，所有消融的部位，无论是凹凸不平的内膜面，还是光滑的内膜面，均实现了连续的环形透壁性损伤。4 周后的病理检查显示，消融损伤部位均实现了完全的纤维化。此项研究证实了PFA 具有良好的安全性及有效性。

Koruth 等[18]则在猪的动物模型上测试了PFA 对食管的安全性。此项试验为对照试验，共选用了10只猪，其中接受PFA 6 只，接受射频消融4 只，消融能量均发放在下腔静脉（此处贴近猪食管）。结果显示，接受PFA 的6 只猪均无食管损伤，而4 只接受射频消融的猪均出现了不同程度的食管损伤。这一试验的结果提示，对心脏组织产生有效损伤的PFA，对食管是安全的。Yavin 等[19]也报道了一项对16 只猪的动物模型进行的试验，证实十极环状PFA导管（形状与LASSO 导管相近）发放的脉冲电场能量可对心房产生持久的损伤，而对食管及膈神经均无影响。Koruth 等[20]及Zhu 等[21]则分别报道了PFA消融猪及犬的左右心室及上腔静脉的可行性。

这些临床前的研究表明，PFA 最明显的优势在于其组织选择性[6]。因心肌组织发生电穿孔的电场强度阈值最低，可使心肌组织发生电穿孔的电场强度，并不会导致心脏外血管、神经、肌肉、黏膜的损伤。其次，PFA 的效应是瞬时性的（消融时间为毫秒至纳秒级），因而有望缩短消融耗时及总手术时间[6]。此外，PFA 主要原理是造成心肌细胞的通透性增高而导致心肌细胞死亡，并不破坏细胞外的基质，因而不会导致损伤部位的组织塌陷（如肺静脉狭窄）[6]。

3 PFA 的临床结果

2019 年，Reddy 等[22]报道了首个临床使用PFA治疗阵发性房颤的结果。该篇文献实际汇总了IMPULSE 及PEFCAT 两项临床试验的结果。入选的81例阵发性房颤患者中，15 例使用的是单相脉冲电场，66 例使用的是双相脉冲电场。所有患者均实现了即刻的肺静脉电隔离。每例患者的总消融时间均在3 min 以内，自消毒开始至穿刺部位包扎完成的总手术时间为（92.2±27.4）min，X 线照射时间为（13.1±7.6）min。只有1 例患者出现了心包压塞。随访至120 d 时，患者均未发生卒中、膈神经损伤、肺静脉狭窄及食管损伤等并发症。这一结果提示，PFA 可以在极短时间内迅速形成持久的损伤，而安全性良好。

2021 年，Reddy 等[23]再次报道了使用PFA 治疗阵发性房颤1 年的随访结果。该篇文献所涉及的研究对象，除了上述两项临床试验的81 例患者外，还包括另一项临床试验“PEFCAT Ⅱ”中的40 例，因此总计121 例。其中有78.5%的患者维持窦性心律。随访期内，出现心包积液或心包压塞2 例，股静脉穿刺部位血肿和一过性的脑缺血发作各1 例。亚组分析发现，在接受双相PFA 治疗的患者中，1 年的随访成功率高达84.5%。这一结果进一步证实PFA 治疗阵发性房颤患者的有效性及安全性均良好。同一年内，Kawamura 等[24]也报道了PFA 进行PVI 治疗阵发性房颤患者效应的持久性。

2020 年，Reddy 等[25]报道了“PersAFOne”临床试验的结果。该项试验的目的是了解PFA 治疗持续性房颤的预后。研究共入选了25 例持续性房颤患者，术式为PVI 加上左心房后壁顶部线及底部线，使整个左心房后壁形成一个完全无电活动的“盒子”。PVI 及左心房后壁的线性消融均使用网篮状多电极导管。如果合并三尖瓣峡部依赖的心房扑动，则使用点状消融导管线性消融三尖瓣峡部。所有消融部位，均使用双相双极脉冲电场能量。25 例患者共有96 支肺静脉。所有肺静脉均完成了电隔离，PVI 平均耗时22 min。有24 例患者行左心房后壁的线性消融，均完成了双向阻滞。左心房后壁的线性消融平均耗时13 min。有13 例患者行三尖瓣峡部的线性消融，均获得成功，平均耗时9 min。总手术时间中位数125 min（内含行电压标测的时间，中位数28 min），X 线照射中位时间为16 min。所有患者均未出现食管黏膜损伤，也未出现肺静脉狭窄。于术后2～3 个月接受电生理检查随访的21 例患者，85 支肺静脉中有82 支（96.5%）仍处于电隔离状态，左心房后壁线均仍处于阻滞状态中。这一结果提示，PFA 未来有望商业应用于持续性房颤的消融治疗。此外，Cochet 等[26]通过心肌磁共振技术，证实了PFA 对食管的安全性。近年来，国内也有一些学者，开展了系列的临床研究，验证了国产PFA 系统治疗房颤的有效性和安全性[27-30]。

4 PFA 尚待解决的问题

PFA 治疗房颤的有效性和安全性已在临床前研究及临床实践中得到展示，但也还有一些问题需要解决。首先，目前的临床证据多数来源于单中心或少数几个中心的观察性结果，缺乏大样本、多中心、前瞻性、对照性的临床数据，因而PFA 的有效性和安全性还需在将来的临床实践中进一步证实。其次，由于PFA 器械研制相对容易，国内外不少厂商均已开发出了自己的PFA 系统，但目前在这些系统里，各个厂商对参数的调制、消融导管的形态设计各异，缺乏统一标准[8]。其三，在不同心肌组织进行消融时，如何设定最合理的消融参数，如脉冲电压、脉宽、单双极、单双相、脉冲间期、相间期、脉冲数量、每一阵脉冲发放的总时间等，目前尚无定论[31]。最后，总体来说，PFA相对安全，但也有消融过程中消融电极附近出现微泡的报道[8]。这就必须警惕出现微泡栓塞体循环（尤其是卒中）的可能性。另外，也有报道称，曾有1 例患者使用PFA 系统消融二尖瓣峡部线时，引发了冠状动脉痉挛，临床亦不能忽视[32]。

5 展望

现有临床研究提示，PFA 治疗房颤具有良好的安全性和有效性。作为一种非热性能量方式，其组织特异性强、不会导致心脏破裂的优势（因细胞骨架不被破坏），将会促使其成为消融房颤甚至心房扑动的有力工具。将来技术进一步成熟后，不排除PFA 还会扩展应用于其他快速性心律失常（如阵发性室上性心动过速，以及房性期前收缩/房性心动过速、室性期前收缩/室性心动过速）的治疗领域。