免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的研究进展

安硕研，郑金刚

(中日友好医院心血管内科，北京 100029)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)通过调节T细胞活性提高抗肿瘤免疫反应，是近年肿瘤治疗中的重大进展[1]。进入临床应用的免疫检查点包括2种：程序性死亡蛋白1(programmed cell death receptor 1, PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)。PD-1与肿瘤细胞高表达的配体(programmed cell death ligand 1，PD-L1)结合后可致T细胞失活及凋亡，CTLA-4可竞争性结合CD28抑制T细胞激活通路，二者均可导致肿瘤的免疫逃逸[2]。ICI可抑制上述免疫检查点，阻断肿瘤免疫逃逸机制，激活自身免疫系统对肿瘤的免疫应答，达到治疗肿瘤的目的[2]。目前美国食品和药物管理局已批准12种ICI用于10余种恶性肿瘤的治疗，包括7种PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗)，3种抗PD-L1抗体(度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和阿维鲁单抗)，和2种CTLA-4抗体(伊匹木单抗和曲美木单抗)。其中8种已在我国获批，包括6种抗PD-1抗体(卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)和2种抗PD-L1抗体(度伐利尤单抗、阿替利珠单抗)。ICI可改善晚期恶性肿瘤患者生存，但过度激活的免疫系统可对机体的正常组织和器官产生损害，出现免疫相关不良反应，包括肌炎、甲状腺炎、结肠炎等[3]。其中心脏毒性尽管发生率不高，但预后不佳，且临床表现缺乏特异性[4]，逐渐引起关注。本文拟对ICI相关心脏毒性的流行病学、病理生理机制、诊断、治疗及预后进行综述。

1 流行病学

本病确切发病率暂不明确。回顾性研究[5]、多中心登记注册研究[6]和药物安全性数据分析[7]显示，本病发生率在0.087%～1.140%。Sarocchi等[8]对使用ICI的患者连续监测肌钙蛋白，发现6.78%的患者可能存在亚临床心肌炎，这提示ICI所致心脏毒性发生率并不低。对世界卫生组织个案安全报道全球数据库的分析显示：抗PD-1/PD-L1心肌炎发生率高于抗CTLA-4(ROR= 5.62)[9]。但多中心登记注册研究结果显示：抗PD-1心肌炎的发生率(0.5%)低于抗PD-L1(2.4%)及抗CTLA-4(3.3%)[6]。上述差异可能由于不同研究对心脏毒性的定义不同。2种ICI联用发生心肌毒性的风险较单药升高4～5倍[7,10]，因此对于联合使用ICI的患者，须格外警惕心脏毒性。

2 临床表现

本病临床表现无特异性，可以从无症状到急慢性心功能不全、急性冠脉综合征、应激性心肌病、心律失常，部分快速进展为心源性休克及猝死，其中心功能不全最为常见[1,4,6]。出现心脏毒性的患者中，约半数仅累及心脏而无其他irAE表现[6]。按照临床表现和辅助检查可将ICI相关心脏毒性分为4级[11]：1级者仅有轻度检验/检查异常而无临床症状;2级者为有轻度临床症状伴检验/检查结果异常;3级(严重)者轻微活动即可出现症状伴中度检验/检查异常(如心律失常、心肌标志物大于正常上限、超声心动图明显异常);4级(危及生命)者出现中重度失代偿心力衰竭、血流动力学不稳定、心肌标志物大于3倍正常上限，须静脉用药或干预行为。

从使用ICI到出现症状的时间，依据其用药种类、时程、合并用药等有所差别，可分为急性、慢性和迟发性，中位时间在17～34 d，80%以上在3个月内出现[6,12,13]。Fan等[13]的研究显示：联合用药出现心肌炎的时间短于单药治疗(16.9 d和23 d；P<0.05)。对于联合用药的患者，需要更早开始密切监测心脏毒性。

3 机 制

ICI导致心脏毒性的机制尚不明确。在动物模型中，PD-1、CTLA-4基因缺失的大鼠会出现自身免疫性心肌炎[14]及扩张型心肌病[15,16]。在T细胞介导心肌炎的动物模型中，观察到心肌细胞表面PD-L1表达上调发挥保护作用。上述研究提示CTLA-4、PD-1/PD-L1在维持心肌组织免疫稳态中具有重要作用[1]。ICI可抑制上述通路，导致心脏T细胞活化阈值下降，产生自身免疫介导的心肌损伤。此外，组织学显示：在ICI心肌炎患者的肿瘤组织出现高水平的肌肉特异性抗原(如结蛋白和肌钙蛋白)，针对该抗原的T细胞单克隆增值，在损伤肿瘤细胞时产生自身免疫性心肌炎[7]。除免疫相关的心肌损伤外，免疫检查点还可减缓动脉粥样硬化进程，研究显示使用ICI后主动脉粥样硬化斑块的进展速度较使用ICI前增加3倍[17]。

4 监测及诊断

研究显示,联合使用ICI、合并自身免疫性疾病、糖尿病、高龄、基线高敏肌钙蛋白升高的患者使用ICI后更易发生心脏毒性[10,18]。使用ICI前须考虑到上述临床特征，完善基线心电图、超声心动图及心肌标志物，用药前12周密切监测心肌标志物(前6周每周一次，后6周隔周一次)[19]。当出现新发心血管症状时，应尽快完善并动态监测心肌损伤标志物，并进行心电图、超声心动图等检查,结合病史及上述资料综合分析[2]。

4.1 心肌标志物和心电图

ICI所致心脏毒性中94%出现肌钙蛋白升高，66%出现B型脑钠肽升高[6]。用药前高敏肌钙蛋白T ≥14 ng/L可预测用药后3个月内心脏毒性的发生(灵敏度75%，特异度77%)和不良心血管事件(灵敏度100%，特异度73%)[18]。在ICI所致心肌炎的患者中，肌钙蛋白多为持续性升高[20]，幅度从轻度升高到大于检测上限不等，肌钙蛋白升高幅度与射血分数下降幅度一致[21]。肌钙蛋白峰值与末次肌钙蛋白水平与不良预后相关，末次肌钙蛋白T≥1.5 ng/ml者主要心血管不良事件增加4倍[6]。89%患者出现心电图异常，但均非特异性表现[6]。

4.2 超声心动图

超声心动图是怀疑ICI心脏毒性的首选检查[2]。本病在超声中可表现为弥漫性左室收缩功能下降、节段性室壁运动异常、心包积液等[4]。整体纵向应变可在亚临床期反应心功能下降及心肌损伤，且与预后相关，在射血分数保留及射血分数减低的ICI心肌炎患者中，整体纵向应变每下降1%，主要心血管不良事件发生率分别增加1.5倍及4.4倍[22]。

4.3 心脏核磁共振成像

心脏核磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)可从组织学层面发现心肌损伤，包括炎性水肿、纤维化等[23]。对ICI所致心肌炎，CMR的诊断及预后价值尚不明确。Zhang等[24]描述了103例ICI心脏毒性的CMR，48%患者存在延迟强化，可出现在内膜下、外膜下、肌壁间或弥漫性分布，随访显示延迟强化与主要心血管不良事件不相关。

4.4 心肌活检

心肌活检目前是诊断心肌炎的金标准[2]。本病病理表现为心肌细胞、传导系统及心肌间质中T淋巴细胞浸润、间质纤维化[7]。Champion等[25]对ICI心肌炎的病理结果进行了分析：按照T淋巴细胞浸润程度分为高级别(每高倍镜视野大于50个CD3+T细胞)和低级别(每高倍镜视野小于50个CD3+T细胞)，高级别者出现症状更早、肌钙蛋白水平更高、预后更差。

5 ICI心脏毒性的治疗

治疗的基石是停止ICI并抑制免疫反应，首选糖皮质激素[2]。24 h内启动糖皮质激素的患者主要心血管不良事件的发生率远低于72 h后启动者(HR=0.03,P=0.001)，大剂量糖皮质激素(甲强龙501～1000 mg/d)较小剂量可降低主要心血管事件达73%[26]。糖皮质激素的剂量依据心脏毒性的严重程度而定[2]：1级可在严密监测下暂不加糖皮质激素，2级症状轻微者可口服泼尼松1～2 mg/(kg·d)，症状严重者予甲强龙1 g/d静点3～5 d，3级应尽快予甲强龙1 g/d静点3～5 d，若24 h仍未见改善，加免疫抑制剂或免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白等，同时进行规范的抗心力衰竭治疗，出现循环衰竭时使用机械循环辅助(如体外膜肺氧合器等)。免疫抑制治疗应直至症状缓解、心功能恢复、心肌标志物恢复，多超过1个月[2]。免疫抑制治疗是否会影响ICI疗效，甚至导致肿瘤进展，尚缺乏循证医学证据。一项回顾性研究结果显示,使用全身糖皮质激素治疗irAE的患者远期预后不差于未接受免疫抑制治疗患者[27]。相关结果仍需大样本研究。

近期，Esfahani等[28]和Salem等[29]分别报道了使用 Alemtuzumab和Abatacept成功救治糖皮质激素及免疫抑制剂治疗无效的ICI相关爆发性心肌炎的个案。Alematuzumab是一种单克隆抗体，可与CD52结合，导致外周免疫细胞的破坏，该药物在心脏排异反应中证实有效[28]。Abatacept是CTLA-4拮抗剂，可抑制树突状细胞水平由CD28/B7介导的T细胞共刺激，从而抑制PD-1/PD-L1及CTLA-4途径[29]。上述仅为个案报道，仍需大样本随机对照研究验证其效果。

6 重启ICI

重启ICI时有30%～43%患者会再次出现irAE[30,31]，因此是否重启须多学科共同讨论并遵循个体化原则。1级irAE可在密切监测下重新使用，2级以上建议永久停用ICI。

7 预 后

本病整体预后不佳，死亡率在27%～51%，不同ICI单药的死亡率无统计学差异，2种ICI联用死亡率明显升高[12,13]。在VigiBase数据库中，抗PD-1/PD-L1单药引起致死性心脏毒性的发生率为36%，联合CTLA-4后死亡率升至67%[12]。目前预后多来自回顾性研究，缺乏前瞻性队列研究结果。

8 小 结

随着ICI的广泛应用，其心脏毒性逐渐引起重视。尽管其发生率不高，但临床表现缺乏特异性，病情进展快，目前的主要治疗措施为糖皮质激素等免疫抑制治疗，整体预后不佳。在临床工作中应把预防ICI心脏毒性的发生列为最高优先级，在临床工作中予以警惕。围绕ICI心脏毒性仍有许多未知，需要肿瘤学及心脏病学医师的进一步研究。