阿司匹林联合替格瑞洛围术期应用及其疗效监测的研究进展

王娟 张洋 曾祥刚

(1.贵州医科大学麻醉学院；2.贵州中医院大学第一附属医院麻醉科；3.贵州医科大学附属医院麻醉科，贵州 贵阳 550001)

1 阿司匹林、替格瑞洛的药理背景

阿司匹林对环氧合酶1(COX-1)和环氧合酶2(COX-2)的抑制具有不可逆、时效长的特点(约7～10 d)，可覆盖整个血小板周期，因此是缺血性脑卒中和心肌梗死的二级预防用药[1-2]。然而在单独使用阿司匹林治疗的过程中，约有30%的患者仍然出现了血栓性并发症,因此推荐高危患者可采用DAPT方案治疗[3]。P2Y12受体是血小板表面与二磷酸腺苷(ADP)结合的特异性受体，使血小板聚集而促进凝血作用。替格瑞洛是P2Y12受体拮抗剂，与氯吡格雷不同的是，其具有可逆地结合与P2Y12受体、可逆地抑制血小板ADP受体,抑制活化血小板释放ADP诱导的血小板聚集[1-2]，并且不受 CYP2C19基因型影响[4]。同时具备起效快、作用消失时间快(约为3-5天)，抗血小板作用强，直接作用于血小板ADP受体，不由肝脏代谢激活，[5-6]。

2 双抗血小板药物围术期使用现状

随着老年化的加剧，合并有心血管疾病的手术患者明显增加[7]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前冠心病的主要治疗方式。最新PCI指南指出，为预防支架置入后血栓形成，建议行双联抗血小板药物治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)[8]，对于ACS患者来说，DAPT仍然是PCI术后抗血栓治疗的金标准[9]。国内指南对于双抗血小板药物治疗中明确提出了阿司匹林用于二级预防的推荐：建议长期抗栓治疗中，所有稳定性冠心病患者、非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者、既往未接受治疗者、均应尽早给予阿司匹林并维持长期治疗；ST段抬高急性冠脉综合征(STEMI-ACS)患者若无禁忌，均推荐尽早开始阿司匹林治疗[10]。在长期服用双抗药物的患者中，据统计约有20%的患者需要PCI术后2年内行非心脏外科手术[11]。有学者研究发现，冠心病患者在行PCI术后发生围手术期死亡、支架内血栓等心血管不良事件的发生率在1个月内最高，可达越30%。而在PCI术后2-6个月及6个月以后行手术的心血管不良事件可分别降至10%～15%,甚至降至10%以下[12]。2018年发布的多学科意见中,对PCI术后患者围手术期血栓栓塞风险进行分级[13]：PCI术后>12个月的患者,属于低危，可以进行择期手术。PCI术后12个月以内的患者，需结合手术方式而推荐择期手术时间，最早也要至少2周，如单纯冠状动脉普通球囊扩张后；植入金属裸支架(BMS)后、植入药物洗脱支架(DES)后至少分别1个月和3个月[14]。但临床上大多数患者在服用抗血小板药物及行PCI术后，仍然有可能行急诊非心脏手术。因此需心内科、麻醉科、外科等多学科医师共同权衡停用或不停用抗血小板药物所造成的临床出血和(或)血栓之间的利弊。目前为了减少术中出血风险，大多数一线医生常选择在外科手术前停用DAPT[15-17]但这无疑也增加了停药期间支架内血栓形成的风险。对于需要接受非心脏手术且正在服用替格瑞洛联合阿司匹林的患者，欧洲指南指出，术前替格瑞洛只需停药3天[18-19]。而我国指南则对于择期非心脏相关外科手术，除非患者有高血栓风险倾向，常规应在术前5天停用替格瑞洛[5]。对于服用抗血小板治疗的患者危险分级，国内专家共识推荐：(1)低危人群：冠心病一级预防中长期应用抗血小板治疗。(2)相对低危人群：病情稳定、未行PCI治疗长期应用抗血小板治疗。(3)血栓高危人群：未经血运重建治疗的心肌梗死6个月内的患者。(4)已经PCI治疗、无心绞痛症状的患者，依据围手术期血栓风险分级表评估。冠心病二级预防患者中，已经PCI或抗血小板药物仍有心绞痛者，按照具体情况由相关科室会诊，综合评估手术方案[20]。国外专家建议正在使用阿司匹林的患者，心血管事件风险分级为高危和中危，或进行如简单牙科、皮肤手术或白内障手术者建议在非心脏手术期间继续使用[21]。心血管事件风险分级为低危者,则建议术前停用。若术前必须停用抗血小板药物,推荐无论术前长期口服阿司匹林剂量大小,未行PCI患者术前停药时间均为7-10 d[22];氯吡格雷、替格瑞洛无论拟行手术出血风险高低,停药时间均为5 d[23],PCI术后患者,大部分均可以继续口服阿司匹林;但神经外科手术这一类极高出血风险的手术，术前可停用阿司匹林,但尽量缩短停药时间[23]。目前尚没有明确指南建议外科手术出血分级，仅建议外科手术医生需结合患者自身手术水平，患者综合情况，手术出血风险综合考虑。建议患者自身出血风险与手术出血风险存在分级分歧时，取高危结果。[20]

3 常见的血小板功能检测方法

3.1光学透射比浊法(LTA) 在临床被誉为“金标准”的血小板功能检测方法。将预制备富血小板血浆(PRP)混合诱导剂，促使血小板聚集，血浆透光率呈动态变化而反映血小板聚集功能。LTA法具有快捷、难度低且经济适用等优点，但取血量大、误差大、不同实验室得出的结果不统一[24];且检测过程较繁琐、流程缺乏标准化，在国外已经逐渐被verifyNow而取代。

3.2血管扩张刺激磷酸蛋白(VASP) VASP是血小板细胞内蛋白质，因具有对P2Y12受体拮抗剂高度特异性的优点，通过流式细胞仪可以检测血小板P2Y12受体被抑制的比例。利用VASP 试验监测氯吡格雷和普拉格雷对血小板功能的影响，可指导临床调整抗血小板聚集治疗方案，有效降低心血管疾病的出血风险、死亡率和 PCI 术后支架内血栓形成的风险[25]。VASP试验的另一优点是对取血到检验的时间要求不高，对比LTA法影响很小[26]。即使VASP用以监测 P2Y12受体拮抗剂已有充分的循证证据，但因其过程相对复杂、成本较高，使其未被广泛应用。

3.3VerifyNowPOCT检测 利用二磷酸腺苷(ADP)等激活剂激活全血中的血小板后诱发血小板聚集，血小板聚集的程度与剩余未被抑制的血小板受体数量呈正比，反应抗血小板药物的效果。因具备标本需要量少、检测快速、特异性高、测定环境能模拟人体循环、检测结果与 LTA 结果间趋势良好等优点，是检测P2Y12受体拮抗剂的不错选择[27]。临床已用VerifyNow 系统指导ASC患者调整P2Y12受体拮抗剂的剂量，同时也能有效的监测抗血小板聚集效果。VerifyNow 系统是目前监测 P2Y12受体拮抗剂治疗可靠安全的方法，但因国内的成本过高且操作复杂，其应用受到限制。

3.4血栓弹力图(TEG) 用诱导剂激活全血后使血液凝固，完整地记录凝血过程。动态监测纤维蛋白的形成速度、溶解状态及凝血块的弹性，可分别量化花生四烯酸和ADP诱导的血小板聚集中所起的作用，协助服用阿司匹林与氯吡格雷等药物的患者的血小板聚集率的监测。也有文献报道TEG用于检测抗血小板聚集治疗后的血小板残留高反应性，以ADP为诱导剂评估术前停用P2Y12受体拮抗剂的时机和安全性。但Lv 等[28]报道由于TEG缺乏前瞻性研究，其指导临床治疗的安全性有待证实。

3.5P-选择素 P -选择素高表达于活化血小板表面，介导血小板活化、粘附、聚集等过程。P-选择素(CD62p)是血小板活化后期的标志物，利用流式细胞仪和特异性的单克隆抗体，可以对CD62p定量测定，评估血液中的活化血小板。但因P选择素基因位点多态性是导致氯吡格雷抵抗的一个重要原因，目前仍需要多中心、大规模研究证实[29]。

3.6PFA-200(p1ate1etfunction ana1yzer-200 ) 使用带有细微小孔的检测盒，PFA系统测定从检测开始到血小板黏附和聚集，形成血栓完全阻塞膜孔的时间，为闭合时间(s)，反应血小板的聚集功能。其检测相对便捷、可靠，尤其对服用阿司匹林的患者特异性及敏感性更高。相较于PFA-100不同的是，PFA-200 增加了 P2Y12受体功能测试，使P2Y12受体拮抗剂药物的效果能更加精确的反应出来[30]。

3.7Sonoclot分析仪 是一种即时凝血分析仪，能够提供凝血、纤维蛋白原形成、纤维蛋白溶解等凝血的全部过程，评估血小板功能，全血、血浆或含枸橼酸的血液标本[31]。Sonoclot分析仪可测：SonACT、血小板功能(platelet function,PF)、凝结速率(clotting rate，CR)、达峰时间(time to peak，TP)等项目。其中PF反映血小板功能且与血小板数量无关。临床应用至今，Sonoclot分析仪在出血风险高、出血量较大的手术中被广泛应用，作为一种准确、快速、即时的临床凝血监测工具，更能提高疾病的诊断、监护和治疗。有文献报道[32]，用Sonoclot分析仪监测冠心病患者口服不同剂量阿司匹林,氯吡格雷双联抗血小板药物后血小板激活整个凝血过程有一过性减弱趋势,对抗血小板、抗凝过度及出血风险的评估及指导临床用药具有重大意义。

4 小 结

血小板活化的多样性，其过程复杂，包括激活、黏附、聚集、释放、血块收缩，是急性冠脉综合征(ACS)发病的关键。随着社会生活逐渐老年化的趋势，越来越多人并发心脑血管疾病。这其中有绝大多数人接受抗血小板药物的治疗，抗血小板治疗是预防和治疗急性心血管事件的根本。目前国内外专家推荐临床上应用最广泛的双联抗血小板治疗是阿司匹林联合氯吡格雷(或替格瑞洛)。然而,个体间多样性、差异性、不恰当的停药易导致围术期心血管疾病及出血风险的增加。由于血小板活化由多个信号介导途径、血小板活化的过程繁复杂、抗血小板药物的反应受个体、代谢基因、肝肾功能、药物等方面影响。到目前为止还没有一个单一的血小板功能试验(PFT)可以全面兼顾、高度概括评估血小板生理及功能的复杂性[33]。血小板功能检测方法标准不一,目前国内外相关专业权威机构对于监测抗血小板的手段始终未形成统一共识，找到一种快速、合理、准确、经济的监测方法，为减少和预防围术期出血风险、血栓性疾病等具有重要的指导意义。