子宫内膜异位症免疫调节治疗的研究进展

刘人杰 综述 谭宗建 审校

(贵州省人民医院生殖医学科，贵州 贵阳 550002)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)主要发生于育龄期女性，异位子宫内膜绝大多数位于盆腔，可导致痛经、不孕。近年来，EMs的发病率呈逐年升高的趋势，而关于EMs的发病机制尚不清楚，很多的学者认为经血逆流是重要病因，但是随着研究的进一步深入，越来越多的资料及研究结论表明免疫机制在EMs的发病中起到重要的作用，主要是EMs患者在发病后常出现局部细胞及机体免疫功能异常表现，免疫细胞数量变化及功能改变。鉴于免疫机制在EMs发病中有重要作用，动物研究及临床研究中使用免疫调节治疗方式治疗EMs，并取得一定效果。本研究就关于EMs的免疫发病机制及免疫调节治疗相关研究进展进行综述。

1 EMs免疫发病机制

1.1细胞免疫 EMs的临床发病上同细胞免疫存在紧密的联系，子宫内膜异位症患者体内巨噬细胞、自然杀伤细胞、杀伤性T淋巴细胞的作用明显降低。细胞免疫中常见的几种细胞及其作用如下：(1)单核/巨噬细胞[1]。具有显著免疫活性功效的细胞，其不但可以吞噬及消除各种抗原异物，还可产生及释放细胞因子、生长因子，参与机体免疫应答，对EMs患者，外周血中单核细胞的活性会明显提高，这同病变程度有密切关联。(2)NK细胞。这是一种非特异性的杀伤细胞，主要是通过直接分泌细胞因子，借助T细胞介导的抗体作用对靶细胞产生杀伤效果，NK细胞常用于肿瘤发生预防及病毒感染抵抗中，对于EMs患者，在其腹腔液体中NK细胞的活性明显降低，导致抗原抗体反应与各种免疫复合物生成，引起体液免疫功能紊乱[2]。(3)T淋巴细胞及细胞亚群。该细胞属于具备特异性的免疫活性细胞，其细胞亚群包括T辅助细胞Th1、Th2两个亚群，T细胞及亚群同EMs的发生机制主要是Th1可产生IL-2、TNF-α以及IFN-γ等，而Th2可产生IL-4、IL-5及IL-10等，在EMs患者中Th1细胞明显降低，TH1/TH2失衡，发生Th2偏移，这导致细胞亚群发生紊乱，从而使患者免疫机制受损。

1.2体液免疫 EMs的体液免疫机制上，主要是通过B细胞介导生成效应分子抗体，在EMs患者中，B细胞活性会出现明显的改变，同时自身抗体与部分补体也明显沉积[3]。关于EMs的体液免疫中与以下物质存在关联：(1)IL细胞属。对EMs患者，在疾病发病后，患者机体血清中IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等含量均表现出显著升高的态势，其中IL-1主要是可以诱导T细胞增生，让机体B细胞生成抗体，引起较强的免疫应答反应，同时还可以刺激纤维细胞的增生；IL-10可抑制T细胞增殖及NK细胞的活性，IL-6可促进EMs患者子宫内膜抗体的形成，导致不孕；IL-8为促血管生成因子，可通过整合素介导来促进内膜细胞的增生[4]。EMs患者机体IL细胞属的增加，属于疾病发病关键性因素。(2)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。可促使异位病灶中的血管生成，常同IL-6协同作用，在EMs患者中，TNF-α会增加内皮的通透性，使细胞—细胞外机制黏附，引起炎症反应。(3)血管生成相关因子。EMs发展的重要前提为新生血管形成，已经被临床研究所证实的促使血管形成的因子包括以下几种：血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板源性生长因子(PDGF)等，这些因子在EMs患者的腹腔液体中均呈现出高表达的情况，如此使新生血管生成，使异位子宫内膜组织得以成功的种植和生长[5]。(4)可溶性蛋白酶类。EMs患者的异位内膜细胞中，基质金属蛋白酶(MMPs)、MMPs抑制物的活性均会出现明显的改变，主要是MMPs可促使异位内膜细胞的植入，引起疾病发生；EMs异位内膜细胞芳香酶表达水平升高，促使局部雌激素分泌增加；EMs腹腔中的谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶均呈现出异常表达，这使得子宫内膜自由基生成增加，为EMs的发病提供有利基础。

2 免疫调节治疗EMs的研究分析

2.1己酮可可碱(Pentoxylline) 该药物属于磷酸二酯酶抑制剂的一种具有代表性的药物，长期被用于治疗血管病变及微循环障碍疾病，不但可有效阻止炎症调节因子的发生，还能够有效调节免疫活性细胞，加强对炎症的刺激，使得炎症反应消除。Perello等[6]的研究中，探讨口服己酮可可碱对于减小小鼠EMs病灶的试验，在研究中选取的小鼠动物模型分成了三组，两组使用不同剂量的己酮可可碱，对照组用生理盐水，结果显示大剂量的己酮可可碱用药对于症状面积变化及细胞因子改善更显著。徐家丽等[7]的研究报告显示对患有EMs的大鼠，使用己酮可可碱可抑制血管内皮生长因子的表达。基于上述研究中关于己酮可可碱小鼠试验模型中用药治疗的相关研究及证据，在近年来对于EMs患者使用此类药物治疗的相关试验也逐步展开。Creus等[8]研究中针对早期子宫内膜异位症伴不孕症的患者，分别采取腹腔镜手术联合安慰剂、腹腔镜手术联合己酮可可碱治疗，显示加用己酮可可碱的患者在观察6个月的总妊娠率上显著高于使用安慰剂的患者，这提示己酮可可碱对改善EMs患者的妊娠结局。但是己酮可可碱的用药常常局限在对轻症患者的研究中，关于药物对于病情严重程度不一的患者疗效上则需要做进一步的研究。此外对EMs的用药上，己酮可可碱在获得一定疗效的同时也会出现恶心呕吐、厌食等胃肠道反应，这也提示在对EMs使用己酮可可碱治疗的过程，也需要重视不良反应的发生，因为不良反应常会使患者出现医从性下降的情况，从而影响整体疗效。

2.2抑制TNF-α药物 TNF-α是一种促进炎症反应发生与发展的因子，研究显示，在EMs的发生及发展中，TNF-α起到非常关键的作用，主要是在EMs患者的血清中TNF-α呈现出高表达的情况，并且TNF-α水平越高病变程度也越严重，提示采取调节或者对抗TNF-α可以成为一种EMs的治疗方案[9]。抑制TNF-α治疗方案中，主要是用药单纯阻断TNF-α效应达到治疗目的。阻止TNF-α表达的药物包括以下几种：(1)重组人TNF结合蛋白Ⅰ(r-hTBP-Ⅰ)。Lima等[10]研究发现，对于EMs小鼠模型中r-hTBP-Ⅰ的使用对于阻止病灶的进展有很大的帮助，但是关于r-hTBP-Ⅰ的临床试验却未展开，主要是考虑到该药物的动物性试验存在一定的局限性，需要做进一步的研究才可考虑用于临床试验，避免对患者造成损害。(2)依那西普(Etanercept)。该药物是一种由可溶性的重组人TNFⅡ型受体、Fc抗体亚基联合成的具有良好可溶性效果的蛋白，该药物主要是能够对TNF-α的活性进行有效的中和，这样可以达到阻断TNF-α效应的作用。目前该药多用于治疗关节炎，李亚军[11]的研究显示，针对类风湿性关节炎患者，依那西普的用药上对于降低患者血清炎症因子尤其是TNF-α的效果满意，可以有效改善患者的症状及体征。针对依那西普对炎症疾病患者TNF-α的改善效果，在对EMs患者的治疗中也可以起到类似的效果。而依那西普用药后会发生比如头痛、注射点反应以及呼吸道感染等不良反应，可能利于结核发生，在为EMs患者的用药上，对于机体免疫力比较差的患者应该谨慎使用。目前尚无相关证据显示依那西普对胎儿健康有损伤。(3)英夫利昔单抗(Infliximab)。该药物属于一种可直接针对TNF-α的鼠-人嵌合单克隆抗体，在对风湿类关节炎的治疗中经证实具有满意的效果，该药物对EMs也有一定疗效，主要的研究结论多是集中在动物模型的试验与体外用药上。Said等[12]的研究分析了英夫利昔单抗对人精子的毒性作用，体外试验结果显示英夫利昔单抗处理的精子存活率要高于未经英夫利昔单抗处理的精子存活率，同时精子膜完整性更好，同样对孵育精子，经英夫利昔单抗处理后DNA断裂率也明显提高，提示英夫利昔单抗对精子功能的影响明显。Koninckx等[13]的研究中，探讨可使用抗TNF-α药物英夫利昔单抗对EMs相关疼痛的效果，在研究中选取了21例EMs且合并重度疼痛的患者作为研究对象，还选取了直肠肠道结节者为对照，其中研究组给予了英夫利昔单抗，而对照组给予安慰剂，结果表明采取英夫利昔单抗的患者在疼痛缓解上显著，这一结果主要提示英夫利昔单抗对于缓解盆腔疼痛具有很好的效果。但是也有一些研究认为，对EMs引起的疼痛，其机制可能同异位内膜组织受神经侵袭及压迫有关，受免疫炎症影响比较小，所以关于使用英夫利昔单抗对盆腔疼痛的研究需进一步深入。

2.3干扰素α2b 干扰素α2b是一种人为重组的干扰素，药物的作用机制主要包括以下几方面：(1)对机体的免疫监视进行有效的调节，发挥稳定及提高免疫的作用，同时还可以显著增强杀伤细胞的作用。(2)显著提高机体吞噬细胞的活性水平，提高机体免疫功能及促进症状的改善[14]。(3)有效调节机体外周血液中单核细胞的活性，发挥清除损伤物质的功效。(4)增加诱导细胞表皮主要组织复合物抗原表达。以上研究为干扰素α2b治疗EMs的用药提供有利基础。关于EMs使用干扰素α2b的用药上，不管是动物模型还是体外试验中均取得了一定的结果及治疗经验。于默菊[15]的研究中，具体探讨了对于EMs使用干扰素α2b用药对患者疾病的治疗效果，研究中选取了66名确诊为EMs的患者并且随机分成了观察组与对照组每组各33例，其中给予对照组患者使用戈舍瑞林治疗，而观察组则使用干扰素α2b治疗，分析了在治疗3个月后两组血清指标水平变化以及不良反应发生情况，研究结果发现在治疗后血清各指标上观察组均显著优于对照组，此外观察组治疗期间不良反应的总发生率上也明显低于对照组，这一结果提示干扰素α2b用药对EMs的效果满意且安全性高。Ingelmo等[16]的研究选取大鼠作为研究模型，探讨干扰素α2b用作大鼠EMs治疗中的效果，研究将大鼠分成了3组且每组均96只，采取不同用药剂量的干扰素α2b治疗方案的大鼠分两组，对照组无治疗，结果显示使用干扰素α2b治疗的大鼠症状改善明显较对照组显著，而不同剂量用药的两组在整体疗效上无显著差异，研究结论是对大鼠EMs，使用干扰素α2b的短期疗效满意。而干扰素α2b也有不良反应，比如发热、疲劳、寒颤、头痛等，且对严重肝肾功能不全及哺乳的妇女也明确指出少用或者不用这一药物治疗，这也提示干扰素α2b的用药安全性及使用范围上有待提高。

2.4洛索立宾(Loxoribine) 该药物属于一种鸟嘌呤核苷类似物，药物的作用机制是显著提高NK细胞的活性，促使B淋巴细胞大量增生，且促使巨噬细胞诱导细胞毒性产生。针对洛索立宾用药治疗EMs的研究比较局限，结论也多局限在动物模型上。Yano等[17]的研究，评估洛索立宾对动物模型预防中的价值，其结果表明洛索立宾同其他的宿主调节剂可以实现联合作用，用于感染及抗病毒用药引起的疾病预防有良好的效果，其结论在一定程度上预测了洛索立宾这一药物的应用可能对临床治疗EMs有一定的效果。但是从实际的研究情况来看，对于洛索立宾的临床用药研究存在空白，这也提示关于洛索立宾这一药物能否用于EMs的治疗中有待进一步的研究。

2.5卡介苗(BCG Vaccine) 卡介苗是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗，主要作用机制为增强巨噬细胞活性，加强巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的能力，活化T淋巴细胞，增强机体细胞免疫的功能，对NK细胞及B细胞亦有间接的促进作用。目前主要应用于肿瘤如膀胱癌等的治疗，呼吸道疾病的防治，免疫功能低下或缺陷以及皮肤病的免疫治疗。关于卡介苗对EMs的治疗中，学者们从体外实验及动物模型中都证实了该药的积极作用。Clayton[18]将不同浓度的卡介苗与健康人群的PBMC混合培养后，作用于EMs患者的子宫内膜基质细胞，发现合适的浓度可增强PBMC及NK细胞的杀伤能力。Kante[19]的研究中将0.1 mL卡介苗注入大鼠尾部，与对照组(n=15)提取的子宫内膜及回盲部中的ANAE呈现阳性的T细胞及巨噬细胞做对比，发现T淋巴细胞在子宫内膜及肌层中均升高，内膜组织中浆细胞也明显升高，进一步提示了卡介苗可以增强子宫的体液免疫及细胞免疫调节功能。Gül等[20]研究中，也是向研究组大鼠(n=20)尾部注射0.1 mL卡介菌，提取的子宫内膜异位移植到虹膜，与对照组比较得出研究者内膜种植率25%，远小于对照组85%的结果。由此可证实卡介苗可抑制子宫内膜的异位种植。但其存在的一些副作用，尤其是可能会发生“卡介苗全身反应”。Ismail等[21]将0.1 mL卡介苗注入大鼠尾部(n=20)，对照组注入生理盐水，4周后将右侧宫角肌层内膜组织经腹植入大鼠腹膜中，8周后将植入腹膜组织切除送病检，对照组34个植入物中有23个病检发现内膜异位组织，而研究组36个植入物只有10个，提示BCG刺激细胞免疫反应可抑制异位子宫内膜种植。卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)为卡介菌提纯并加入核酸制成的卡介苗的替代品,是一种新型免疫调节剂，在治疗变态性反应疾病，病毒性感染性疾病，肿瘤及免疫功能低下等疾病中使用并取得良好的疗效，且不良反应方面明显减少，在今后的EMs动物及临床研究中可纳入治疗观察，为EMs的治疗带来了新的可能性。

2.6中药免疫治疗 中药治疗EMs常常采取活血化瘀的方案，而中药免疫机制显然不止这一作用。目前发现多种中药具备的免疫调节作用且对EMs有一定疗效。如黄芪可以促进肾上腺皮质激素的功能，加强内皮系统吞噬作用；女贞子可以起到显著的免疫抑制作用，这不但可减少机体已经生成的抗体，还可以有效抑制抗体形成；当归、丹参等有良好抗炎与降低毛细血管通透性的作用。以上中药对机体免疫的调节作用也为中医治疗EMs提供一定的理论依据。

3 结 语

综上所述，近年来基于免疫因子参与Ems疾病的发生与发展的研究增多，相应的免疫调节治疗的研究也在不断取得进展,现有的研究总结了多种用于EMs免疫治疗的药物，有的也仅限于动物实验,但治疗结果也被证实有一定疗效，目前免疫调节药物使用均存在一定的局限性，比如不良反应及对患者妊娠的安全等，这需要更多的前瞻性研究来进一步深入探讨。