载药微球联合肝动脉化疗栓塞术对原发性肝癌患者的疗效观察

代树本，李海霞，王秀香，李 辉

沧州市第三医院介入科,河北沧州 061001

原发性肝癌(PHC)居于我国恶性肿瘤第4位，死亡率位于第3位[1]。PHC恶性程度较高，早期没有明显症状，肝功能轻微受损，而大部分中晚期患者失去了外科手术指征。肝动脉化疗栓塞术(TACE)是治疗PHC非手术治疗首选标准方式，经证实能缩小肿瘤体积，改善患者生存情况[2-3]。既往研究结果显示，TACE疗效并不稳定，PHC患者1年总体生存率为70.30%，2年为51.58%，3年为40.40%，5年仅有32.40%[4]，亟待提升。载药微球是一种新型技术，属一种不可降解型载药微球[5]，它通过加载正电荷蒽环类化疗药并促使其缓慢释放到病灶部位，进而辅助提升局部化疗药物浓度。目前关于载药微球联合TACE治疗PHC的研究已有报道，但未能完全明确其疗效。本研究探讨载药微球联合TACE治疗PHC的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择沧州市第三医院2019年9月至2021年2月诊治的134例PHC患者作为研究对象，使用随机数字表法将患者分成C-TACE组及D-TACE组，每组67例。C-TACE组中男性40例，女性27例；年龄41～73岁，平均(58.50±4.15)岁；临床分期(TNM):Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期56例；肝功能分级(Child-Pugh分级)：A级59例，B级8例；病灶数目：多发20例，单发47例。D-TACE组，男性41例，女性26例；年龄40～77岁，平均(58.51±4.19)岁；TNM分期:Ⅰ～Ⅱ期10例，Ⅲ～Ⅳ期57例；Child-Pugh分级：A级61例，B级6例；病灶数目：多发22例，单发45例。两组患者性别、年龄、TNM分期、Child-Pugh分级及病灶数目比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)符合PHC规范化诊治专家共识中相关诊断标准；(2)无肝外转移；(3)患者知情同意；(4)预计生存期大于3个月。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤患者；(2)伴有心脑血管疾病患者；(3)合并门静脉主干癌栓或梗阻性黄疸患者；(4)妊娠期、哺乳期患者；(5)严重癌因疲乏患者。本研究经沧州市第三医院医学伦理委员会审核批准(审批号：20BZX072)。

1.2治疗方法 C-TACE组进行传统TACE治疗，治疗期间隔4周，在数字减影心血管造影设备监测下，导管经右侧股动脉插管进入肠系膜上动脉。造影后根据肿瘤大小及供血情况进行碘化油(上海万代制药有限公司，国药准字H20064893，规格10 mL)栓塞治疗，多次交替注射丝裂霉素(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20023070，规格2 mg)10～15 mg、吡柔比星(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20045983，规格10 mg)20～40 mg、5-氟尿嘧啶(海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20051627，规格0.5 g，按氟尿嘧啶计)500～1 000 mg。治疗后7 d进行常规保肝治疗。D-TACE组使用载药微球联合TACE治疗，TACE治疗方案同C-TACE组。载药微球使用CalliSpheres微球(苏州恒瑞迦利生物医药科技有限公司)，在栓塞时向动脉内缓慢推注，直至达到栓塞终点。终点标准：肿瘤血管血流变缓，2～5个心跳造影剂消失。

1.3评价指标

1.3.1标本采集 治疗前1 d及治疗结束后6个月时抽取两组患者外周肘静脉血8 mL，3 000 r/min离心处理10 min，取上层血清保存待检。

1.3.2肝功能指标检测 使用全自动生化分析仪(NSA-400型，沈阳东软医疗系统有限公司)检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平。

1.3.3肝癌细胞活力指标检测 使用酶联免疫吸附试验检测血清甲胎蛋白异质体3(AFP-L3)、高尔基体跨膜糖蛋白73(GP73)、α-L-岩藻糖苷酶(AFU)水平。AFP-L3试剂盒(货号EY2683)购于上海一研生物科技有限公司，GP73试剂盒(专利产品号200710107505.1)购于北京热景生物技术有限公司。αAFU试剂盒(货号FY-A014459)购于上海富雨生物科技有限公司。

1.3.4不良反应 统计两组患者恶心呕吐、发热、腹痛发生情况。

1.3.5近期疗效 治疗结束后随访6个月时，采用实体瘤疗效评价标准(mRECIST)评定近期疗效。完全缓解(CR)：肝癌肿瘤消失至少4个月。部分缓解(PR):肝癌肿瘤缩小50%及以上至少4个月。病灶稳定(SD)：肝癌肿瘤缩小不足50%或增大不足25%。疾病进展(PD)：肝癌肿瘤增大25%及以上，或者出现一个或多个肝癌新病灶。临床总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较 D-TACE组临床总有效率高于C-TACE组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.2两组肝功能比较 治疗前，两组ALT、AST、TBIL水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，D-TACE组ALT、AST、TBIL水平低于C-TACE组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者肝功能比较

2.3两组肝癌细胞活力比较 治疗前，两组AFP-L3、GP73、AFU水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，D-TACE组AFP-L3、GP73、AFU水平低于C-TACE组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组肝癌细胞活力比较

2.4两组不良反应发生情况比较 D-TACE组患者不良反应发生率低于C-TACE组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较

3 讨 论

PHC发生机制较复杂，与多种因素有关，包括致癌基因、抑癌基因、吸烟、饮酒及遗传。对于PHC治疗以手术、栓塞为主[6-7]。中晚期不能进行手术的患者可以进行TACE治疗[8-9]。多项研究表明，TACE为主的综合治疗可以延长中晚期PHC患者生存时间，改善生存质量[10-11]。既往研究表明，TACE在促使肿瘤完全坏死上的有效率可高达20%，对PHC患者疗效较确切[12]。虽然TACE治疗可以控制PHC发展，延长患者生命，但反复TACE治疗会导致肝功能恶化，最终加重病情[13]。VOGL等[14]认为，TACE治疗后肝癌组织会发生广泛性缺氧，诱导血管内皮生长因子的激活和血管化，导致复发和转移。故而本研究建议使用TACE联合其他方式进行治疗。目前市场上的载药微球主要有生物降解型、非生物降解型两种，我国临床主要使用非生物降解型微球[15-16]。HepaSphere微球从药代动力学上可获得良好的栓塞效果，且释放药物能力突出。CalliSpheres载药微球是一种新型药物运输系统，通过向肿瘤体内注入相对大剂量的化疗药物，可以延迟药物释放时间，减少化疗药物进入全血系统引起的不良反应，可以同时发挥栓塞剂的栓塞作用和化疗药物的局部毒性，肿瘤的局部反应明显优于TACE。本次治疗使用50～100 μm 规格HepaSphere微球，经加载药物后其粒径达到了200～300 μm。

李富永等[17]的研究发现，使用载药微球联合TACE治疗后PHC患者AST、ALT及TBIL水平明显降低，总有效率为89.47%，该研究得出PHC患者治疗后的肝功能结果及近期疗效与本研究一致。TACE可抑制肝癌细胞活力，诱导肝癌细胞发生凋亡。载药微球具有较好韧性及可塑性，对肿瘤病灶供血血管的栓塞作用更好。载药微球用于TACE能更有效地诱导肝癌细胞发生凋亡，进而抑制肝癌细胞活力，本研究中D-TACE组AFP-L3、GP73、AFU水平较C-TACE组低，也证实了该结论。同时，D-TACE组患者不良反应率为6.0%，明显低于C-TACE组的25.4%(P<0.05)，也低于蒲长宇等[18]报道的21.36%。常规TACE栓塞剂由碘化油及化疗药物混合而成，碘化油乳剂随血液进入全身循环系统，从而增加了恶心呕吐、发热、腹痛等不良反应。同时病灶部位局部药物浓度降低，肿瘤周围侧支循环冲刷碘化油，引起栓塞不彻底，进而影响预后效果。载药微球配合TACE的加载药物量大，能满足治疗需求，其位置相对固定，不易随血流移动，既能提高肿瘤组织内的药物浓度，延长化疗药物作用时间，也能减少相应化疗药物进入人体循环系统[19-20]，减轻不良反应。

综上所述，载药微球联合TACE治疗PHC，既能改善肝功能，提升近期疗效，又能抑制肝癌细胞活力，减轻不良反应。