ZIF-8在改造修饰方面的研究进展

余真妍，杨洪宾，纪帅帅，闫 洁，程 秀，霍 强

(蚌埠医学院药学院，安徽 蚌埠 233030)

现如今，许多化合物由于疏水、不稳定与难到达靶部位发挥药效等特点而应用受限，因此，研究者们开发出多种靶向制剂，提高靶向性，降低副作用。这其中，金属有机骨架材料自问世以来，以其独特的优势迅速发展起来。金属有机骨架(Metal organic Framework，MOFs)是一类由金属簇或金属离子与有机配体配位形成的多孔材料，具有高表面积、高孔隙率、可调节的孔结构和易于功能化等特点，在吸附、催化、载药等方面具有广阔的应用前景[1-2]。沸石咪唑框架(Zeolitic imidazolate frameworks，ZIFs)作为MOFs的一个亚科，是金属有机骨架在药物靶向递送方面的代表材料，近几年被广泛用于各类药物的靶向递送。现在，未经修饰的ZIF-8的靶向能力，已远远不能满足人们对于靶向制剂的要求，基于咪唑骨架材料本身易于修饰的特点，开发基于ZIF-8为载体，合成修饰形成多功能复合载体成为研究热点[3]。近几年对于ZIF-8主要是通过在其表面桥接相应的特异性靶向配体，用于药物的定位靶向和响应释药。当然还有一些修饰的方法，例如，仿生细胞膜或其他材料包裹，从本身的合成工艺上进行优化，自身结构掺入其他成分形成复合载体材料。这些方式可分别提高载药量，响应性，靶向能力，体内循环时间等。本文主要是介绍近几年ZIF-8在改造修饰方面的研究进展。

1 ZIF-8的形成

ZIF-8以金属离子作为节点，咪唑及其衍生物作为桥梁形成多孔网状骨架材料。此结构不稳定，粒子形成与粒径易受溶剂、温度、反应时间、pH、调节剂、金属离子与有机配体之间的比例等诸多因素的影响[4-5]。因此，通过调控上述条件，我们可以合成满足实际用途的ZIF-8的其他亚型。

2 ZIF-8外修饰

2.1 叶酸与透明质酸及其衍生物的外修饰透明质酸是人体重要的组成成分，具有多种优越性质，在多数肿瘤细胞表面通过表达与透明质酸结合的CD44受体，因此常常作为靶向肿瘤细胞的特异性配体。与之性质类似的还有叶酸，但在后期构建靶向制剂的过程中发现了透明质酸与叶酸的靶向性不足，在体内易被吞噬系统清除，因此对其进一步优化。对于ZIF-8的外修饰，通常是利用透明质酸或叶酸等来改良其疏水性和靶向性。上述改良均属于简单的外修饰，他们之间各有优劣，利用透明质酸或叶酸进行包裹ZIF-8，能够提高在体内循环中的稳定性，并且利用其对CD44受体和叶酸受体的靶向结合，增强细胞的靶向性和细胞内化能力。

Ding等[6]利用透明质酸包裹ZIF-8搭载光敏剂Ce6和细胞色素C组建癌细胞活性靶向纳米载体，体内外实验表明，该纳米载体能够实现蛋白质疗法与光疗两者协同效果。Yan等[7]利用叶酸包裹ZIF-8负载阿霉素(Adriamycin，DOX)前药，并根据叶酸层的解离、ZIF-8结构的分解和前药的pH敏感裂解层层响应，精确释放到靶部位产生良好疗效。并且此平台也开辟了新领域，扩展了基于MOFs的递药系统和DOX的靶向给药。使叶酸与透明质酸修饰后包裹ZIF-8，提高其在体内的稳定性，避免被体内网状内皮系统清除，降低所带电势，延长在体内循环时间。Zhang等[8]利用PEG化的叶酸包裹ZIF-8作为载体材料负载VER和盐酸阿霉素实现长时间循环和主动靶向给药，修饰后的ZIF-8载药量达到40.9%，远高于一般MOFs的载药量。利用透明质酸羧基易连接其他基团的特点，在其表面连接一些特异性配体，针对特定部位靶向治疗，虽然会增加合成工艺的复杂性，但是修饰后的载体综合性能更优越。

2.2 特异性配体外修饰除了上述的利用叶酸与透明质酸对ZIF-8进行修饰外，还可以对特异性靶向配体进行修饰。近年来由于特异性靶向富集的特点，多肽成为研究热点。整合素是多肽中研究较多的一类，它本身是一种跨膜异二聚体蛋白，能够将细胞与周围微环境连接起来，整合素在其天然细胞外基质配体中识别精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽，已被研究证实可以作为肿瘤治疗靶点[9]。例如，Dong等[10]利用RGD肽修饰ZIF-8负载喜树碱靶向给药，其中，RGD肽的修饰赋予ZIF-8良好的靶向性。双磷酸盐类自从被发现与骨基质的主要成分羟基磷灰石具有高亲和力时，就成为骨靶向纳米制剂重要的靶向分子。Wang等[11]利用邻苯二酚修饰的明胶表面连接骨靶向配体阿仑膦酸盐，用修饰后的明胶修饰ZIF-8，最终得到以ZIF-8为载体的新型骨靶向传递系统，此纳米胶囊同时兼有载药量高和治疗骨质疏松效果明显等优点。

2.3 其他外修饰除此之外，我们借助其他一些能够提高载药量或增强药物溶解性的分子对ZIF-8进行表面修饰，从而实现了进行靶向递送。例如，Chen等[12]开发了利用沸石咪唑骨架-8-聚丙烯酸(ZIF-8-PAA)载体材料靶向传递广谱光敏剂抗菌剂甲苯铵蓝(MB)，并用AgNO3/多巴胺对MB负载的ZIF-8-PAA纳米粒子进行修饰，将AgNO3原位还原为银纳米粒子(AgNPs)，再通过万古霉素/NH2-聚乙二醇(Van/NH2-PEG)进行二次修饰形成ZIF-8-PAA-MB@AgNPs@Van-PEG，实现多重效果。上述对于ZIF-8的修饰，在提高药物疗效方面，应尽量避免复杂的合成修饰，简化合成工艺。总之，研发简单可靠又具有普适性的纳米递送策略，是我们追求的目标，也是未来研究的趋势。

3 掺入、杂化、替换有机或无机材料

目前对于ZIF-8而言，除了对它进行简单的优化，还可以与材料领域相结合。通过ZIF-8与有机或无机材料的掺入，杂化、替换等方式形成功能更强大的复合载体。Feng等[13]将Zn(NO3)2·6H2O、2-MIM和SiRNA与预合成的聚多巴胺纳米粒子(PDAs)进行混合构建了一种多功能的PDAs-SiRNA-ZIF-8纳米平台。PDAs可作为一种无创成像造影剂和多功能光热剂，丰富ZIF-8纳米载体的功能，并可以用于光疗与基因治疗协同作用和诊断引导。PDAs的掺入性改良推进了智能诊断和治疗策略的发展。Yang等[14]利用羧化柱芳烃(WP6)、半乳糖衍生物(G)和阿霉素(DOX)之间的主-客体络合作用构建了杂化载体材料用于靶向给药。其中，WP6与ZIF-8的杂化使ZIF-8@DOX在水中的分散性显著提高，且脱离宿主的WP6和客体G对细胞几乎无影响，说明利用超分子杂化材料构建靶向给药系统的可行性。Pan等[15]也以ZIF-8 为基础合成了一种低毒性的双金属沸石咪唑骨架(Mn-ZIF-8)具有良好的分散性和高比表面积，高载药量，而且超顺磁金属离子Mn2+可作为磁共振造影剂，使载体增加了磁共振成像的功能，有助于获得不同的胶质瘤诊断图像，便于对药物载体的观察与判断。此外，动物实验表明Mn2+-ZIF-8/5-Fu对U87-MG荷瘤小鼠的治疗效果也是极好的，荷瘤小鼠超过40天存活率仍然超过了80%。

虽然与其他领域相结合开发性质与功能更加优越的载体材料用于靶向递送是一个热点方向，但现在关于与ZIF-8相结合的材料的应用还很有限，相信随着我们对新材料性质的深入了解，会有更多与ZIF-8结合的复合载体材料出现。

4 合成工艺改良或双纳米粒子联合

ZIF-8按照一般的合成工艺所合成的能够包载药物的种类和量是有限的。基于上述问题，研究者从合成工艺着手，对其结构进行改造，优化性质。Wang等[16]采用双光子聚合立体光刻技术制备了螺旋游泳器，也称为人工细菌鞭毛(ABF)，并对其修饰改造，最后令ZIF-8在ABF表面生长来组建螺旋靶向给药平台，构建的ZIF-8@ABF可以通过磁场被人工操纵和控制磁微螺旋运动，更好的靶向释放药物。显然，研究者构建螺旋结构并借助磁场、电场、超声波、光等能量进行实时监控，构建这种智能化的制剂，无论是对研究者本身专业能力，还是对机器的精确度都提出更高的要求，目前理论还不够成熟，需要更多研究进行佐证。除此之外，不同的药物之间虽然具有协同作用，但是有的是胞内释药，有的胞外释药，因此单纯的一种胞内释药的载体不利于靶向联合用药，但是一种载体只能在胞内或者胞外释药，所以通过不同的修饰，使粒子在胞内外不同位置分别释药，达到双重给药的效果。Zhang等[17]一方面，用透明质酸修饰光热剂(IR820)@ZIF-8，实现肿瘤靶向光热治疗，同时释放肿瘤抗原以便于树突细胞的识别，另一方面，免疫佐剂+免疫调节剂1-甲基-D-色氨酸(R837+1MT)@ZIF-8与甘露聚糖进行修饰，以实现DCs靶向免疫扩增，两者协同作用，增强疗效。总之，通过双粒子不同修饰给药，可以更好的扩展作用部位不同的药物发挥协同作用。

5 细胞膜包裹构建仿生纳米载体

ZIF-8通过增强穿透和保留效应实现肿瘤的优先积累，目前常用各种有机或无机材料进行修饰仍存在一些局限性，潜在的积累可能导致长期毒性，体内药代动力学不佳，以及体内循环时间不足和网状内皮系统清除率较高等。天然细胞膜或囊泡包覆纳米技术的仿生策略，通过直接复制高度复杂的功能，在表面上实现生物界面，相比于普通材料修饰ZIF-8的不足，他能够很好的解决上述问题[18]。最近关于以ZIF-8为基础进行仿生载体的研究主要是通过红细胞膜、癌细胞膜与巨噬细胞膜的包裹进行来优化载体性质。在膜包裹的基础上，进行再次修饰优化成为研究的热点。Lin等[19]利用环状RGD(cRGD)修饰的红细胞膜(eM-cRGD)包覆在ZIF-8上作为载体包覆DOX进行给药。体内研究证实，eM-cRGD包裹的ZIF-8具有更强的靶向蓄积和延长血液循环的能力，并产生了显著的抗肿瘤作用，肿瘤抑制率高达85.46%。而在相同的条件下，未经修饰的ZIF-8载体的药物血液循环半衰期仅为3.22 h。Cheng等[20]利用小鼠乳腺癌的细胞膜，对纳米颗粒表面进行工程化，实现对肿瘤的特异性富集。结果表明，癌细胞膜包覆的ZIF-8仿生纳米粒子是一种很有前途的载体。将癌细胞膜与其他细胞膜，比如红细胞膜或免疫细胞杂交，包裹载体形成集逃避免疫、延长循环时间、靶向肿瘤部位多功能于一体目前已被初步合成，虽然目前还没有人将ZIF-8与其结合进行研究，但未来必然会有相关的研究成果。ZIF-8作为一种性能优越的载体材料，除了常规的合成工艺，研究者们还开发出包容性与功能性更强的咪唑骨架材料。ZIF-8用有机或无机配体等对其修饰，借助材料和生物领域的方面的研究，进行靶向治疗，这一通路已被证明具有明确的疗效。在此之上，仿生纳米载体系统脱颖而出，不仅可以避免被机体清除，并且靶向性与治疗效果更佳。但ZIF-8还有许多潜力尚未被挖掘，易于修饰，决定了它有更多的可能性。尽管这些粒子改造修饰后的长期安全性，还未得到很好的评估，但不能否认其在靶向递送方面具有良好的前景。