特应性皮炎发病机制的研究进展

向展翔，王 军

(皖南医学院第一附属医院皮肤性病科，安徽 芜湖 241000)

AD是一种剧烈瘙痒并反复发作的皮肤病，旧称“异位性皮炎”，对称屈侧发疹、嗜酸性粒细胞和IgE升高、常伴过敏性疾病的个人/家族史是它的特点。一般认为AD以儿童时期发病者居多，并持续到青少年期才缓解，而对于成人及老年AD常常有被误诊的情况。近期发现成人发病型AD发病率高于预期[1]，老年AD发病率虽不高[2]，但也确实存在并且其皮疹分布与一般AD不同，是以身体伸侧为主的大面积苔藓样湿疹变为主[3]。因表皮屏障受损，AD患者对尘螨等变应原易过敏。AD的发病机制与遗传、环境等多方面因素有关，对AD发病机制的深入了解有助于药物开发人员研制对应药物及临床工作者正确诊治AD。下面就AD在基因层面、微生物层面及免疫层面的发病机制进行相关探讨。

1 遗传因素

AD是一种皮肤对外界因素的超敏反应，但这种超敏反应只在特定的个体中发生，Thomsen等在2007年调查同卵双生子时发现AD的发病因素中遗传因素占82%，而环境因素却只占18%[4]。同卵双生子AD的同时患病率约80%，异卵双生子却只有20%[5]，这些结论说明遗传因素在AD的发病中有重要作用。

AD相关基因包括皮肤屏障基因和特异性免疫基因。皮肤屏障基因主要包括兜甲蛋白基因、外皮蛋白基因、跨膜蛋白79基因、表皮蛋白酶抑制剂基因、丝聚蛋白(FLG)基因。McLean发现北欧人群AD病例中20%有FLG基因失活[6]，而Palmer认为失活的FLG基因可能遵循常染色体半显性遗传[7]。FLG突变的AD病例往往发病较早且病情顽固，也更易伴发食物过敏、皮肤感染及哮喘[8]，另外FLG缺失及其功能障碍与表皮金葡菌定植也有关。特异性免疫基因包括编码Th1因子基因、编码Th2因子基因和编码非Th1非Th2因子基因。编码Th1因子基因包括白细胞介素-2(IL-2)、IL-12、IL-18、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-β等相关基因，它们主要在AD慢性期发挥作用；编码Th2因子基因包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等基因，主要在AD急性期发挥作用；编码非Th1非Th2因子基因包括IL-17、IL-22、IL-31等基因。

Lee S W[9]等人在今年发现SWItch3相关基因可以通过促进肥大细胞、嗜碱性粒细胞产生IL-4趋化M2巨噬细胞而加重AD。另外一项今年的生信研究还指出，在儿童AD中上调粒细胞及中性粒细胞迁移、趋化的基因表达增多而加强生物黏附的基因表达减少[10]。在成人发病型AD中FLG基因的变异对AD影响较小[11]。

2 微生物因素

人体身体内部及皮肤表面存在着多种微生物，它们在AD的发病中有关键作用。研究指出，肠道内微生物对人体免疫系统至关重要，而其早期多样性的降低会引起过敏性疾病发生风险增加和AD的预后不良，使患者健康状况恶化[12]。AD患者肠道微生物菌群中金葡菌、大肠杆菌、难辨梭状芽孢杆菌和梭状芽孢杆菌比例增加，而拟杆菌属、拟杆菌门以及双歧杆菌则呈一定比例地减少[13]。在小鼠AD模型中，益生菌合剂可激活Treg细胞和Th1细胞并调控树突细胞，最终减轻AD症状[14]。然而一项队列研究显示，肠道中携带某种黏附素基因和超抗原组合的金葡菌定植似乎可以减轻婴儿期AD的后期症状[15]，这可能与婴儿免疫系统被该定植刺激而得到一定发展相关。

褶皱部位皮肤面积大且潮湿，极适合微生物生长，AD以褶皱部位发病为多可在一定程度上提示表皮微生物因素在AD的发病中发挥着重要作用。皮肤表面微生物菌群失调通过皮肤屏障损伤、神经内分泌、代谢和免疫等多种途径诱发加重AD[16]。有研究发现，拟杆菌门、变形菌门、厚壁菌门和放线菌门在皮肤表面最常见，这些门类下又划分了许多种细菌。细菌的免疫原性特征、代谢途径、信号传递机制及感应等可能与宿主有着相互作用的特异位点，即相似的微生物群落通常处在相似的生理环境中，比如大肠杆菌一般栖息在人体的干性部位，丙酸杆菌一般栖息在油性部位，葡萄球菌和棒状杆菌一般栖息在人体湿性部位。人体的正常皮肤上，链球菌可以刺激宿主产生抗菌肽(AMP)以选择高效地杀死金葡菌，从而使皮肤屏障得到保护，炎症减轻。Kong[17]却发现，在AD患者的急性皮损中链球菌比例明显下降而金葡菌比例明显升高，并且与轻度AD患者相比，重度AD患者皮肤表面的金葡菌比例更高。最近的一项随机双盲试验[18]发现，利用4.5～9×109CFU/L益生菌浴减少体表金葡菌定植并提高体表细菌群落丰度后，AD患者的特异性皮炎积分指数显著降低，并且皮肤干燥、瘙痒等症状也明显改善。

金葡菌可以激活人体组织激肽释放酶降解FLG和桥粒黏蛋白1并分泌α毒素损伤皮肤屏障[19]，然后其不经抗原提呈细胞即可穿越进入真皮让AMP分泌减少，而且金葡菌还可以分泌免疫逃逸蛋白、抗杀伤和抗吞噬表面分子、趋化抑制剂、中性粒细胞杀伤毒素及超抗原等多种毒力因子，其中超抗原与T细胞受体及主要组织相容性复合物Ⅱ结合后可加重炎症。金葡菌分泌的苯酚可溶性调控蛋白、δ毒素激活角质形成细胞，使其进一步释放炎症因子加重微生物群落失衡及皮肤屏障破坏，造成AD迁延不愈[19]。利用人葡萄球菌A9前臂注射可以直接杀死金葡菌或者抑制其mRNA的表达，在金葡菌被直接杀死的患者中，其局部皮损的严重度得到了一定程度改善[20]。

3 免疫因素

Th2炎症反应是AD特征之一，AD最重要的发病机制即是Th1/Th2的极化和失衡。过敏原激活AD患者正常皮肤免疫系统而营造出微炎症环境，这种环境下初始T细胞分化成许多Th2细胞引起2型炎症，2型炎症损伤皮肤屏障后使自身加重，从而导致AD急性发作，同时皮肤淋巴细胞相关抗原活化Th2细胞后，诱使B细胞及T细胞交互产生大量IgE以致敏嗜碱性粒细胞、肥大细胞以识别外界过敏原。肥大细胞释放白三烯、组胺等炎症介质[21]，同时记忆T细胞进入血液循环维持炎症，以上各进程协同加重AD并引起一系列皮肤外过敏症状。

IL-4及IL-13在Th2炎症中发挥了重要作用[11]。IL-4使T细胞分化成Th2细胞，并通过STAT6和IL-4Rα途径削弱Treg细胞抑制肥大细胞扩增活化的能力，使Treg细胞转变为Th2型Treg而无法抑制Th2细胞并产生IL-13、IL-4进一步加重2型炎症。IL-13可调节B细胞增殖并释放IgE破坏上皮紧密连接[21]。IL-13、IL-4下调人角质形成细胞中屏障蛋白和脂肪酸延长酶6、脂肪酸延长酶3的表达，降低了神经酰胺的链长和含量，特别是FLG的减少破坏了角质层整体疏水屏障功能并使皮肤pH值升高，导致皮肤微生物多样性受损、AMP表达减少、微生物感染加重，最终破坏皮肤屏障[22]。皮肤屏障破坏后角质形成细胞被激活[22]而分泌IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素及IL-25，使肥大细胞产生多种细胞因子并使树突细胞极化Th2细胞分泌IL-31、IL-4[23]。在慢性AD中IL-31、IL-4导致皮肤角质化并加重皮肤屏障损伤，与1型炎症协同导致皮肤苔癣化[24]。

2型炎症因子通过JAK1和IL-4受体亚单位α途径激活人体的瘙痒通路神经元，IL-4、IL-13剂量越高则相关感觉神经元反应频率也越高。实验证明皮肤过度表达IL-13或IL-4的小鼠会出现类似AD的慢性强烈瘙痒。但与IL-31不同，大量IL-4、IL-13并不造成直接的急性瘙痒，而是提高神经元对各致瘙痒物质的敏感性[11]。许多IL-4、IL-13及其他Th2细胞因子的靶向阻断剂已在临床上显示了良好疗效，比如拮抗IL-13/IL-4受体以抑制Th2反应的IL-4Rα亚基拮抗剂杜普利尤单抗(Dupilumab)就可快速减轻AD患者瘙痒并改善AD皮疹[25]。

4 小结与展望

AD在临床上十分常见，甚至许多成人发病型AD及老年AD被误诊。在儿童AD和成人发病型AD中起主导作用的基因不同提示我们此两型AD的发病机制可能存在一定差异。而AD常合并其他过敏性疾病，故是否可以将AD和其伴发的皮肤外过敏症状以一种“过敏综合症”的方式呈现是值得考虑的。AD的发病与多种基因改变有关，其中FLG基因是最为重要也是被研究得最多的；微生物在皮肤表面及肠道内的定植对患者的免疫状况、表皮屏障等有较大影响；Th2免疫在AD急性期发挥了重要作用，其主要细胞因子IL-4和IL-13通过多途径启动炎症进程并造成皮肤屏障破坏。以上三方面都以损伤皮肤屏障为最终结局，皮肤屏障损伤后外界过敏原持续刺激免疫细胞诱发超敏反应，并且经皮水分丢失也增加，造成皮肤干燥、瘙痒。提示我们在AD的治疗中要以修复及保护皮肤屏障为主，其他治疗为辅。