激素和炎症机制对妊娠结局的影响

汪锡金

宁夏医科大学总医院 宁夏 银川 750000

现代妇女健康面临的挑战为孕产妇﹑胎儿因素与不良产科结局之间的关系。研究显示，不孕和生殖障碍对妊娠有不良影响，如子宫内膜异位症﹑子宫腺肌症﹑多囊卵巢综合征和子宫肌瘤。生殖障碍和辅助生殖技术（A RT）也影响妊娠结局。此外，高龄孕妇的不孕率增加，这也增加了产科危险因素。因此，生殖障碍妇女常有多重危险因素导致不良产科结局。激素和炎症与女性生殖功能相关，包括排卵﹑月经﹑胚胎着床﹑妊娠。激素异常和高炎症状态可能导致免疫内分泌紊乱，诱发妊娠并发症。本文旨在评估子宫和胎盘组织是否存在炎症﹑激素和代谢功能的障碍，患有子宫肌瘤﹑子宫内膜异位症﹑子宫腺肌症﹑多囊卵巢综合征和不明原因不孕等可能导致妊娠相关疾病。

1 生殖障碍孕妇不良的妊娠结局和新生儿结局

1.1 多囊卵巢综合征PCOS

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女中常见的疾病，以高雄激素血症和卵巢功能失调为特征。PCOS母体并发症风险增加[1]，对生育和妊娠结局有负面影响。孕期及新生儿并发症风险包括早期流产﹑妊娠期糖尿病（GDM）﹑妊娠期高血压疾病（PIH）﹑早产（PTB）﹑低出生体质量（LBW）和需剖宫产等。严重不良妊娠结局和COS不同表型特征相关[2]。PCOS和糖耐量异常妇女5%～40%可发展为GDM。PCOS妇女妊娠PTB发生率为6%～15%，高雄激素PCOS妇女PTB和先兆子痫（PE）发生的风险增加2倍。此外，PCOS妇女妊娠期宫颈机能不全发生率高。PCOS妇女的新生儿并发症风险较大，包括新生儿死亡﹑早产和更高的新生儿重症监护室住院。

1.2 子宫内膜异位症和子宫腺肌症

子宫内膜异位症是一种良性的慢性炎性疾病。子宫内膜异位症患者通过自然或ART妊娠产科并发症具有争议性。卵巢子宫内膜异位囊肿患者通过ART获得妊娠时早产或小孕周（SGA）婴儿大约是其他子宫内膜异位症的2倍。接受IVF的子宫内膜异位症患者发生胎盘前置和产后出血的风险更高，而自然怀孕的妇女流产﹑早产和胎盘并发症发生率较高。首次妊娠的子宫内膜异位症患者有着更高的SGA婴儿﹑GDM﹑胎膜早破（pPROMs）和PTB，母婴住院时间更长[3]。子宫腺肌症妇女早产和pPROMs风险增高。子宫内膜异位症妇女接受IVF，虽然卵母细胞较少，但对受精率和活产没有影响[4]。

1.3 子宫肌瘤

子宫肌瘤是育龄期妇女最常见的良性肿瘤，与不良产科结局相关，包括产前﹑产时和产后并发症。子宫肌瘤和早产相关，子宫肌瘤（＞5cM）与早产显著相关。子宫肌瘤也和胎先露异常，胎儿生长受限（FGR），胎盘前置或胎盘早剥相关[5]，产后出血发生率更高。子宫肌瘤的妊娠期妇女发病最常见是早产，更长时间的新生儿住院治疗。

1.4 不明原因不孕或ART

不明原因不孕无论是否治疗都增加了PIH和PE﹑PTB和剖宫产术的风险[6]，通过ART的孕妇这些风险增加。通过IVF或ISCI获得的单胎妊娠显示产前出血﹑PIH﹑GDM﹑FGB﹑引产﹑pRROM﹑PTB和剖宫产术的风险增加。母亲其他并发症风险增加，包括胎盘前置﹑胎盘早剥和阴道流血。不明原因不孕妇女围产期新生儿发病率更高，即使没使用ART。妊娠超过6个月时，随着孕周的增加，在此期间未接受药物治疗，早产﹑SGA风险增加，新生儿健康状况差。单胎IVF新生儿不良结局类似。宫腔内人工授精（IUI）单胎孩子围产期不良结局风险更高，与ICSI类似，较IVF结局好。克罗米芬促排卵与SGA高风险相关，而FSH治疗与不良妊娠结局无关。

2 生殖障碍妇女不良妊娠结局的发病机制

子宫肌瘤﹑子宫内膜异位症﹑子宫腺肌症﹑PCOS和不明原因不孕的发病机制可能影响妊娠结局，与激素异常﹑炎症﹑代谢紊乱﹑蜕膜功能障碍和血管疾病等相关。这些疾病导致PTB﹑FGR﹑GDM﹑胎盘病理和PIH风险增加[7]，可能是子宫内膜﹑子宫肌层﹑宫颈或胎盘解剖位置异常的环境诱发了产科并发症。

2.1 子宫内膜

子宫内膜病变可导致不孕症，不良的子宫内膜容受性与子宫肌瘤﹑子宫内膜异位症﹑子宫腺肌症﹑PCOS等相关，子宫内膜环境异常可能通过激素﹑代谢和炎症机制导致不良妊娠结局。妊娠的形成与发育需要协调胚胎植入和滋养细胞侵入母体蜕膜，伴随子宫螺旋动脉的重塑。增生﹑植入﹑滋养细胞侵入子宫内膜是必须的步骤，某个环节出现问题将导致子宫内膜功能障碍，可能诱导产科并发症。PCOS和子宫内膜异位症中存在激素异常，子宫内膜受体表达改变，子宫内膜功能障碍导致滋养层细胞蜕膜侵入改变。PCOS中子宫内膜生长和分化受高雄激素血症影响，由于雄激素和雌激素受体超表达。PCOS子宫内膜也显示出孕激素受体（PR）基因表达的改变[8]。PCOS子宫内膜间质成纤维细胞由受损的孕激素介导蜕膜。促炎细胞因子﹑趋化因子和基质金属蛋白酶释放和免疫细胞趋化作用等异常可能引起蜕膜血管内滋养细胞侵入受损，增加了PTB﹑FGR和PIH的发生[8]。

炎症通路激活可能和随后的胎盘﹑蜕膜间相互作用的免疫或血管功能障碍相关，导致FGR﹑PE和PTB。PCOS与慢性低水平炎症状态相关，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-6（IL-6）和IL-1，黏附因子﹑卵泡抑素和C-反应蛋白。此外，PCOS氧化压力指数增加激活炎症转录因子-κB（NF-κB）。局部和全身炎症通路增加和活性氧被认为是子宫内膜异位症不良妊娠结局的主要病因。细胞增殖和凋亡的改变，增加了氧化应激，增加了子宫内膜前列腺素（PG）产生和环氧化酶的表达最终影响蜕膜化，子宫内膜容受性降低，影响妊娠结局。子宫内膜异位症的超炎症状态影响孕早期蜕膜和滋养层之间的相互作用，影响绒毛膜和蜕膜之间的相互作用，激活了妊娠晚期P TB机制[9]。

子宫内膜下肌瘤也显示出过度的炎症，基质金属蛋白酶上调，炎症细胞因子如IL-1，转化生长因子-β和TNF-α，可能导致PTB[10]。黏膜下和肌壁间肌瘤妇女的子宫内膜显示巨噬细胞浸润显著增多，趋化因子CCL-2和PGF-2表达增加。这些改变导致蜕膜化受损，导致不良妊娠结局。

2.2 子宫肌层

子宫肌层参与维持妊娠和分娩进程。子宫肌层通过内分泌﹑旁分泌和免疫调节因子来主动调节。孕激素维持妊娠，通过调节子宫肌层实现，如果从母体循环中去掉孕激素或受体，可能导致产程发动[11]。在早产和子宫内膜异位症妇女中PR在子宫肌层表达明显改变，这种异常的激素环境使孕妇PTB风险增加。在分娩时子宫肌层的促炎性细胞因子和P G s是重要的。子宫肌瘤的特点是慢性炎症环境和降低的缩宫素酶活性，子宫肌瘤诱发PTB和pPROM。此外，子宫收缩机能失调，宫腔解剖学畸形和随后低质量的胎盘形成导致了过早启动产程。子宫内膜异位症慢性炎症在激活未成熟子宫收缩力上起了重要作用。TNF-α和IL-1β增加COX-2的表达或子宫肌细胞PGF-2的产生，而IL-6上调缩宫素受体的表达。CRH和CRH-R起重要作用，启动子宫肌层分娩动因，通过调节细胞适应增加的慢性炎症因子和转换成促收缩表型，增加对激素信号和机械力的反应。研究显示子宫转换相关蛋白增加PTB发生率，通过口服选择性COX -2抑制剂塞来昔布改变这种状态。研究发现PGs是子宫肌层收缩必不可少的。

2.3 子宫颈

子宫颈在妊娠和分娩时变化较大，胶原蛋白﹑弹性蛋白﹑蛋白聚糖和透明质酸负责充分的拉伸强度。激素功能障碍和炎症机制可能在降低宫颈外基质和促进宫颈机能不全方面起作用。PCOS妇女激素环境改变可能通过不稳定的宫颈胶原蛋白影响宫颈机能，导致宫颈机能不全。增加的雄激素和硫酸脱氢表雄酮促进宫颈修复，增加胶原酶活性和减少纤维胶原组织[12]。

2.4 胎盘和胎膜

胎盘异常是导致不良产科结局的重要原因，潜在的胎盘机制与不良的妊娠结局和生殖障碍有关。子宫内膜和子宫肌层交界区域（JZ）在人类胎盘形成中具有重要作用，患有子宫内膜异位症或子宫腺肌症的妇女存在胎盘形成的深处螺旋动脉重塑缺陷。缺乏足够的蜕膜转化，血管内滋养细胞阻滞JZ水平，没有深入到肌层螺旋动脉，解释了pPROM和PTB的血管阻力。血管内滋养细胞浸入的比率和程度在PCOS孕妇中显著降低。PCOS患者的胎盘质量﹑厚度﹑密度和体积减少，形态更不规则。转铁蛋白﹑纤维蛋白原变种﹑激肽原-1﹑膜联蛋白-2和过氧化物酶-2超表达在PE和PCOS妇女中，与这些疾病相关[13]。研究发现，ART怀孕后子宫-胎盘的生长和血管发育受损，ART和胚胎移植减少血管细胞增殖，血管密度和血管生成因子，导致胎盘血管发育减少，胎盘功能差，胎儿生长发育不良[14]。

2.5 性甾体激素和受体

在PCOS妇女中胎盘合成甾体激素功能改变，3β－羟基类固醇脱氢酶1增加，P450芳香化酶活性降低，促成高雄激素[12]。激素变化与诱导排卵有关，在ART围着床期和胚胎形成早期持续存在，通过影响胎盘滋养细胞分化和改变细胞类型的分布。ART怀孕的胎盘质量／出生体质量比率通常较高。增加IVF的胎盘质量可确保正常胎儿生长。如果母胎交换障碍，可能导致流产或不良妊娠结局，如生长受限。动物实验研究显示，ART胎盘中多数胎盘营养转运蛋白下调，包括氨基酸﹑葡萄糖载体和钙﹑铁﹑硫胺素和牛磺酸转运蛋白基因。

2.6 代谢通路

新陈代谢机制调节PCOS相关的胎盘血管功能障碍，通过增加血管收缩物质和内皮素的敏感性，减弱血管舒张的影响。妊娠期高胰岛素血症诱导血管收缩，导致浅着床和胎盘3种亚型的氮氧化物合成酶表达改变。转录激活因子3调节胎盘营养转运，在PCOS妇女的胎盘中它的信号转导增加，与妊娠并发症相关。

3 炎症机制

如子宫内膜﹑子宫肌层和宫颈所示，改变的炎症机制在生殖障碍妇女的胎盘中被发现。合体滋养细胞凋亡和脱落的产物广泛损伤内皮细胞的完整性，减少子宫胎盘血流，激活一系列分子效应导致组织缺氧，血栓形成，内皮细胞功能失调和不良妊娠结局。过度的氧化应激和补体激活导致胎盘损害，异常的胎盘发育，广泛的内皮细胞激活，释放抗血管生成因子。凝血酶上调促炎症趋化因子，导致内皮细胞功能紊乱或异常的内皮细胞激活，提高了内皮细胞的渗透性和血小板聚集，这些是PE的临床表现。肥胖妇女的胎盘促炎巨噬细胞浸润增加，IL-1﹑TNF-α和IL-6表达水平较高，与趋化细胞因子中性粒细胞表达增加相关。母体和胎儿的促炎症环境可能造成不良妊娠结局，如GDM和PE。炎症是子宫内膜异位症﹑子宫腺肌症和PTB之间有密切的关系。绒毛外滋养细胞PAR-1和PAR-2可能在维持胎盘的循环上起作用。妊娠PTB羊膜间质细胞显示PRA-1激活，这种酶也参与了子宫内膜异位症的发病机制。ART操作导致胎盘炎症增加通过IL-6途径和更大的氧化应激，胎盘炎症和氧化应激是导致PTB﹑LB W关键性因素。

4 结论

PCOS﹑子宫内膜异位症﹑子宫腺肌症﹑子宫肌瘤和不明原因的不孕症患者显示了一系列的子宫内膜﹑子宫肌层﹑宫颈和胎盘的变化，这些成为不良妊娠结局的基础。怀孕前激素功能失调包括高雄激素血症，孕激素抵抗和高胰岛素血症损害了子宫胎盘形成机制。代谢障碍在PCOS中流行，而炎症机制在子宫内膜异位症﹑子宫腺肌症和子宫肌瘤中更重要，ART影响胎盘的适应功能。因此，异常的子宫内膜和子宫肌层的激素﹑炎症机制导致了PTB，而激素﹑代谢紊乱导致了PE或GDM。