悦脾汤治疗肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征1例*

张 康 蔡 朕 李 强 王梦迪 赵文景

（首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎（TINU）综合征，简称TINU综合征，是一类以急性肾小管间质性肾炎（ATIN）合并眼色素膜炎为主要表现的疾病，自1975年由Dobrin等首次报道以来［1］，全球至今报道仅约300余例，属临床罕见病例。该病尚无标准化治疗方案，既往大多采用激素或激素联合免疫抑制剂治疗，但近年来我国前瞻性队列研究显示，采用激素或激素联合免疫抑制剂治疗，80%的患者在随访1年后进展至CKD3-4期［2］。中医药治疗疑难肾脏病具有显著优势，我科运用名老中医经验方悦脾汤加减治疗TINU综合征1例，随访13个月后，患者肾功能完全恢复正常，现将该病例报告如下，以期为临床治疗提供一定借鉴。

1 病历资料

患某，女性，49岁，主因“发现血肌酐升高半日”于2019年7月10日入院。患者2019年7月10日因恶心、纳差就诊于我院消化科，查肾功能示：尿素氮11.57mmol/L，肌酐317.9 μmol/L，既往肾功能情况不详，无尿色、尿量改变，无水肿，近20 d体质量下降7 kg。刻下症见：倦怠乏力，纳少，食欲不振，时有恶心，无呕吐，泡沫尿，夜尿3～4次，大便2～3日一行，不成形。既往高血压病史10年，最高血压：165/70 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；发现胃溃疡、十二指肠球部溃疡1 d。无特殊家族史。查体：体温36.6℃，脉搏83次/min，呼吸17次/min，血压 111/67 mmHg，身高 155 cm，体质量 50 kg，BMI 20.81 kg/m2。神清，精神弱，面色萎黄，心肺腹查体未见明显异常，双下肢无水肿，舌淡红，苔白，脉沉细弱。辅助检查：血常规：白细胞9.55×109/L，中性粒细胞百分比86.8%，血红蛋白112 g/L，嗜酸性粒细胞百分比0.8%。血生化：尿素15.18 mmol/L，血肌酐313.1 μmol/L，尿酸338.8 μmol/L，白蛋白36.1 g/L。尿常规+镜检：尿糖（+1），尿蛋白（+1），尿潜血（+1），红细胞2～3/HP，白细胞45/μL，透明管型1/LP。尿糖同步血糖5.4 mmol/L，24 h尿蛋白定量1 132.6 mg，尿量1 400 mL。β2-微球蛋白（尿）14.89 mg/L，尿NAG酶19.00 U/L，尿视黄醇结合蛋白76.22 mg/L。α1-微球蛋白（尿）122.00 mg/L。动脉血气分析：pH 7.285，二氧化碳分压29.5 mmHg，氧分压89.8 mmHg，标准碳酸氢根15.4 mmol/L，标准碱剩余-12.7 mmol/L。动态红细胞沉降率88 mm/h。C反应蛋白22.80 mg/L。感染、免疫学检查、肿瘤标志物未见异常。泌尿系超声：右肾大小约10.6 cm×5.5 cm，实质厚约1.4 cm，左肾大小约11 cm×6 cm，实质厚约1.7 cm。肾动态显像+GFR：肾小球滤过率（Gates方法）：左肾=30.89 mL/min，右肾=27.17 mL/min，总=58.06 mL/min。胃镜病理：胃体腺黏膜组织呈中度慢性活动性炎伴广泛糜烂及多量炎性渗出物。免疫组化：HP（+）。西医诊断：急性肾损伤、代谢性酸中毒；高血压3级（很高危）；胃溃疡；十二指肠球部溃疡。中医诊断：肾衰病，脾肾两虚证。西医治以降压、纠正代谢性酸中毒、肠外营养支持、抑酸、保护胃黏膜等对症治疗。入院后于2019年7月17日完善眼科会诊，诊断：视网膜动脉硬化。2019年7月18日行肾穿刺活检，病理回报（免疫荧光）：3个肾小球，IgG-，IgA-，IgM-，C3-，C1q-，FRA-，Alb-，κ-，λ-，IgG1-，IgG2-，IgG3-，IgG4-。光镜：42个肾小球，3个缺血性硬化，肾小球部分缺血皱缩。肾小管上皮细胞空泡及颗粒状变性，多灶状刷毛缘脱落，节段细胞崩解伴裸基底膜形成，可见小管炎，多灶状萎缩，管腔内可见多数蛋白管型。肾间质水肿，弥漫淋巴和单核细胞、中性粒细胞及浆细胞、少量嗜酸性粒细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚。刚果红染色阴性。病理诊断：急性肾小管间质性肾炎。电镜：肾小球基底膜无明显病变，上皮足突节段融合，未见电子致密物沉积。肾小管上皮细胞空泡变性，溶酶体增多，部分萎缩，部分微绒毛脱落。肾间质淋巴细胞浸润伴胶原纤维增生。电镜诊断：结合光镜，符合急性肾小管间质性肾炎。2019年7月23日患者出现右眼充血，疼痛，再次完善眼科会诊，检查：右睫状充血，角膜透明，虹膜2点后粘连。诊断：右虹膜炎。结合肾穿刺病理结果，考虑TINU综合征诊断明确，加予醋酸泼尼松龙滴眼液外用。

中医方面，患者初诊以恶心、纳差为主证，兼夜尿频多，泡沫尿，舌淡红，苔白，脉沉细弱。治以运脾开胃，升清降浊为法，方选宋氏悦脾汤加减：藿香10 g，紫苏梗15 g，佛手15 g，砂仁6 g，天花粉10 g，乌梅10 g，竹茹15 g，焦三仙30 g，玉竹10 g，茯苓30 g，土茯苓20 g，土大黄20 g。7剂，每日1剂，分2次温服。二诊：2019年7月17日，患者恶心减轻，食欲改善，乏力减轻，夜尿次数减少，仍有大便不成形，日2次，舌淡红，苔白，脉沉细，监测血肌酐从 354.4 μmol/L 降至 298 μmol/L，上方土茯苓改30 g，土大黄改30 g，加炒白术10 g。7剂，每日1剂，分2次温服。三诊：2019年7月24日，患者面色萎黄较前改善，食欲明显好转，大便调，出现右眼充血，疼痛，舌暗淡，苔白，脉沉细，监测血肌酐从298 μmol/L降至242.5 μmol/L，上方加蔓荆子10 g，牡丹皮10 g。14剂，每日1剂，分2次温服。四诊：2019年9月17日，患者面色红润，食欲佳，体质量增长，右眼充血、疼痛好转，夜尿1次，大便调，舌淡红，苔白，脉沉滑。血肌酐：95.2 μmol/L，尿素氮：6.94 mmol/L，血白蛋白41.5 g/L，尿常规未见异常。上方去蔓荆子、牡丹皮，加熟地黄30 g，山茱萸15 g，山药10 g。14剂，每日1剂，分2次温服。患者随访至2021年9月7日，肾功能完全恢复正常：尿素4.75 mmol/L，血肌酐71.9 μmol/L，eGFR：84.86 mL/min/1.73 m2（CKD-EPI公式）；肾小管功能亦完全恢复正常：尿NAG酶2.5 U/L，尿视黄醇结合蛋白0.06 mg/L，β2-微球蛋白（尿）0.14 mg/L，α1-微球蛋白（尿）4.95 mg/L。

2 讨论

TINU综合征是以ATIN合并眼色素膜炎为主要表现的一类疾病，眼色素膜炎通常发生在ATIN之前2个月或之后12个月内，典型表现为双侧急性前葡萄膜炎，亦可见中、后或全段葡萄膜炎。既往认为该病好发于年轻女性，但随着近年来男性及中老年患者报道的增加，提示该病没有明显的年龄及性别倾向，亦无明显的地域及种族差异［3-6］。

该病的确切发病机制尚不清楚，目前认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果，有报道显示双胞胎、兄弟姐妹及母子在相隔多年后分别确诊该病，提示遗传因素可能在其发病中扮演了重要的角色［7-9］。目前关于遗传因素的研究主要集中在人类白细胞抗原（HLA）基因上，在8位接受HLA基因分型的TINU综合征患者中，有7位HLA-DR1阳性［10］，HLA-DRB1*0102与TINU综合征高度相关［11-13］。在遗传因素的基础上，环境因素可能成为该病重要的诱因，虽然目前尚缺乏足够的证据表明感染及药物与该病之间存在明确的因果关系，但有报道显示EB病毒、沙眼衣原体、结核杆菌、弓形虫及水痘带状疱疹病毒感染可能诱发该病［14-19］。药物方面，抗生素和非甾体消炎药也可能是该病的诱发因素［20］。

目前认为TINU综合征的发病是一种特发的免疫介导过程，细胞免疫和体液免疫均可能参与其中。在细胞免疫的早期阶段，HLA-Ⅱ级（如HLA-DRB1*0102）将外源抗原呈递给CD4+的辅助T细胞，而肾脏和眼部可能存在相似或相同的抗原，解释了两个系统同时受累的原因［11，13］。此外，有研究显示在TINU综合征患者眼及肾脏组织中发现针对修饰的C反应蛋白（mCRP）的自身抗体，与其他自身免疫性疾病及健康对照组相比，TINU综合征患者血清抗mCRP抗体显著升高［21-22］，提示抗mCRP抗体可能参与了TINU综合征的体液免疫过程。

该病的临床表现无特异性，主要为ATIN的全身多系统表现（发热、体质量减轻、厌食、乏力、皮疹、腹痛、腰痛、关节痛或肌肉萎缩等）合并葡萄膜炎的临床表现（目赤、疼痛、畏光等）［20］。实验室检查可见血肌酐升高，少量蛋白尿，尿β2-微球蛋白升高，肾性糖尿，尿白细胞管型，存在尿嗜酸性粒细胞、脓尿或血尿而无感染，血沉＞40 mm/h，贫血，嗜酸性粒细胞增多，肝功能异常等［20］。

TINU综合征的第一个诊断标准由Mandeville于2001年提出，至今仍然在使用，诊断该病必须首先排除其他继发因素引起的ATIN和葡萄膜炎［23］。目前尚无标准化治疗方案，北大医院前瞻性队列研究采用激素或激素联合免疫抑制剂治疗TINU综合征31例，92%的患者在肾活检后12个月肾功能或肾小管功能未完全恢复正常，3名患者在使用激素后因严重的感染并发症而接受了血液透析治疗［2］，可见糖皮质激素治疗TINU综合征，虽然可短期内显效，但远期预后不佳，且副作用不容忽视。中医药治疗疑难肾脏病具有显著优势，既往曾有报道中医“和解法”治疗TINU综合征急性肾损伤1例［24］，取得了很好的疗效。

本患者为中年女性，起病隐匿，初诊因倦怠乏力，食欲不振，恶心等消化系统症状就诊于消化科，发现“血肌酐升高”，随即收入我科住院治疗，入院后行肾穿刺明确诊断ATIN，肾穿刺后1周患者出现右眼红肿、疼痛，眼科会诊诊断右眼虹膜炎，结合肾穿刺结果，考虑TINU综合征诊断明确。

《素问·五脏生成篇》最先提出“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也”，后李东垣《脾胃论》有云“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气”“真气又名元气，乃先身生之精气也，非胃气不能滋之”。肾为先天之本，脾为后天之本，肾主藏精，必赖脾之运化水谷精微的濡养，脾胃将水谷腐熟，通过“脾气散精”“脾气升清”的作用以滋养肾脏，正如《素问·上古天真论》云“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛乃能泻”；同时脾主运化，通过运化水湿，促进湿浊毒邪排出体外，不使其积聚于肾络而损伤肾脏；若脾失健运，气血生化乏源，后天无以滋养先天，则导致脾肾两虚，湿浊毒邪内蕴，肾络受损。以脾胃位于中焦，主升清降浊，脾气旺则运枢自如，清气得升，水谷精微输布五脏六腑，四肢百骸；浊气得降，糟粕下行大肠，浊液下输膀胱，诸多病因损及脾，脾气亏虚，枢机不利，运化失职，湿浊内蕴，可见食欲不振、恶心、乏力、大便不成形；肾气亏虚，精微不固，蒸腾气化失职，浊毒内蕴，可见泡沫尿，夜尿频多，血肌酐升高等症。

该患者首诊症见倦怠乏力，食欲不振，时有恶心，泡沫尿，夜尿频多，大便不成形。辨证为脾肾气虚，脾失健运，升降失司，清气不升，浊阴不降，肾气气化失常。治疗上当从脾胃入手，调理后天，荣养脏腑，补充先天，方选我院名老中医宋祚民经验方悦脾汤加减。悦脾汤为调理中焦脾胃之基础方，本方加减可用于治疗多种疾病，疗效显著［25］。悦者，喜也；悦脾者，即使脾悦，乃令呆滞之脾土喜悦而行正常之运化、升清降浊等功能。宋老认为，脾胃“贵在运，而不在补”“中焦健运，则无疾体健”，本方由藿香、苏梗、竹茹、佛手、焦三仙、天花粉、乌梅、砂仁组成，具有调脾和胃，升清降浊之效，方中藿香醒脾和胃；苏梗行气和胃，升降枢机；竹茹清胃热；佛手醒脾开胃，行气止痛；焦三仙消食导滞；天花粉清热生津；乌梅敛津健胃；砂仁醒脾，全方共奏调脾和胃，升降枢机，促进脾胃运化之功。二诊患者血肌酐明显下降，仍有大便不成形，守方治疗，加予炒白术增强健脾之功。三诊患者恶心、乏力等症已明显好转，但出现右眼充血、疼痛，《脾胃论》有云“脾胃不足皆为血病”。此患者脾气虚弱，血液难以被推动而成瘀，瘀血内停，郁而化热，故治疗上加用牡丹皮以清热凉血、活血化瘀，蔓荆子疏散风热。四诊患者症状已基本改善，血肌酐降至95.2 μmol/L，加予熟地黄、山茱萸、山药以增强健脾补肾之功。

综上所述，本例TINU综合征患者，通过应用宋氏悦脾汤调理中焦脾胃，使清升浊降，最终肾功能及肾小管功能完全恢复正常，提示我们在临床工作中，应当从整体出发，辨证论治，谨守病机，同时为中医药治疗疑难肾脏病提供了一种新的思路。