膈肌疗效评价方法在呼吸系统疾病应用及进展

周林琼 王明航 段春磊 李慧茹 林晓红 杨江

(1河南中医药大学第一附属医院呼吸科，河南 郑州 450000；2河南中医药大学；3河南中医药大学呼吸疾病诊疗与新药研发省部共建协同创新中心 河南省中医药防治呼吸病重点实验室)

流行病学显示，慢性呼吸道疾病导致的死亡和健康损失呈上升趋势，2017年估计有391万人死于慢性呼吸道疾病，占全球所有死亡人数的7%〔1〕。因此，呼吸系统疾病的防控尤为关键。呼吸肌是呼吸运动的动力泵，膈肌是胸腔与腹腔间的肌肉-纤维结构，占呼吸肌功能的60%～80%，膈肌功能障碍是引起呼吸衰竭的重要机制之一。对膈肌结构及功能的评价在疾病的诊断和评估慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重症患者的病情严重程度评估及预后等方面应用广泛。因此，在呼吸系统疾病的临床实践和研究中，膈肌疗效评价方法是其重要的组成部分。

1 膈肌疗效评价方法内容

1.1影像学

1.1.1普通X线 虽然胸片和透视有较强的辐射但诊断的特异性相对有限，不过其价格低廉、操作简便，目前仍是评估膈肌功能常用的检测手段之一。研究表明，胸部X线在单侧膈肌麻痹中的诊断比双侧更可靠。在单侧膈肌麻痹情况下，胸片显示为典型不对称的膈肌抬高，其敏感性阳性预测值高达90%，而特异性低(44%)〔2〕。虽然“嗅探试验”可进一步确认诊断，但6%的非膈肌麻痹患者可观察到假阳性的嗅探试验结果〔3〕。随着技术的发展，实现了一种称为“动态胸片”的功能性X线成像方法。该方法能够提供肺通气和循环的微小像素值变化，其变化与膈肌移位密切相关〔4〕。在常规的吸气水平成像外，加以呼气水平进行额外成像，可以测得膈肌的偏移量，也可以评估膈肌运动和呼吸引起的肺部X射线半透明变化〔5〕，为肺部疾病的诊断提供了有效的功能信息。因此，该方法有望成为一种快速、简便的评价膈肌运动和局部肺气流的方法〔6〕。但在呼吸过程中动态胸片上可能仍有大量未使用的信息，还需进一步研究挖掘动态胸部摄影的潜力。鉴别或确定其他可出现类似表现的疾病，如膈疝、肺下积液、肺叶不张或膈下脓肿等，则需要选择CT或超声进一步成像来确定。

1.1.2电子计算机断层扫描(CT) CT成像可非侵入性地区分胸片不能鉴别的膈肌抬高，特别是对膈疝的诊断〔7〕。其膈肌损伤及创伤性膈疝的灵敏度为82%、特异度为92%〔8〕。随着 CT 成像技术的迅速发展，在膈肌功能检测、膈肌功能异常的诊断、鉴别及疗效评价等方面受到越来越多的关注，特别是多层螺旋CT的多平面重建技术，可以精确测量肌肉的长度、表面积和形状，通过观察残气容积和肺总量时膈肌形态学参数，如(膈肌总长度、对合长度、对合面积等)的变化来对膈肌功能进行评估〔9〕。

1.1.3磁共振成像(MRI) 随着MRI技术的发展，除了快速、定量的显示膈肌解剖结构、引导干预和手术等治疗外，其在膈肌功能信息的诊断是目前的研究重点，尤其是MRI三维重建和动态成像。研究发现，膈肌三维重建技术可以达到可视化、定位、分类和量化缺损〔10〕。还有学者提出一种基于二维膈肌轮廓的回顾性四维-MRI重建方法，以在出现明显呼吸变化的情况下提高四维-MRI的质量，虽然四维-MRI比四维-CT提供更好的软组织对比度，但是经常会观察到运动伪影〔11〕。Freedman等〔12〕建立了一种四维T2加权MRI的运动建模和超分辨率的方法，显示出较少的缝合伪影。动态三维MRI可以评价呼吸过程中呼吸肌的功能相互作用，量化参与呼吸动作的不同肌群的贡献，并描述膈肌形状变化的特征，与反映综合呼吸肌能力的肺功能测试相比，可能对中度膈肌无力更敏感〔13〕。Bhave等〔14〕评估了所提出的盲压缩感知算法，可以提高动态三维MRI的肺容积和膈肌运动的空间和时间分辨率，并可以用于肺容积和膈肌运动的动态三维自由呼吸的MRI检查，为引导放射治疗提供可靠的胸腹部四维信息。

1.1.4超声成像 超声在评估膈肌功能方面具有优势，如用二维或M型超声测量膈肌偏移及吸气时膈肌厚度的变化。超声测量的膈肌厚度、偏移和增厚率是常用的评价膈肌功能的方法。由于超声的无创、易操作等优点，它是目前重症监护病房(ICU)患者呼吸肌检查的首选方式。在ICU中，机械通气可以迅速导致膈肌损伤和变薄〔15〕。研究发现〔16〕，预测撤机的膈肌偏移临界值为1.25 cm，膈肌厚度的变化百分比临界值为21.5%，敏感性均>90%。在危重的机械通气患者中，膈肌厚度与收缩能力之间没有显著关系，而膈肌增厚比率能可靠地判断膈肌功能障碍，其与脱机成功相关性高于膈肌厚度、膈肌偏移〔15〕。有学者发现，膈肌增厚浅快呼吸指数取72.6次/(min·mm)为截断值，预测拔管的敏感度和特异度分别为100.00%和72.20%，比膈肌增厚率及传统浅快呼吸指数更准确〔17〕。而对于术后怀疑膈肌麻痹或膈神经损伤的患者，膈肌超声检查可与膈肌肌电图和膈神经中枢神经系统联合检查。因此，膈肌超声对诊断膈肌功能障碍是有用和准确的。

1.2电生理指标

1.2.1膈肌肌电图 膈肌肌电图是客观评价神经损害后膈肌功能的重要方法。经电刺激与磁刺激诱发的复合肌肉动作电位(CMAP)可作为膈肌运动传导的评价指标。在深吸气时CMAP波幅较高，但潜伏期不随呼吸相变化〔18〕；潜伏期延长是膈神经损伤的重要指标。研究发现，在超声上，膈肌CMAP波幅与用力肺活量(FVC)和膈肌偏移幅度均呈中度相关，表明膈肌CMAP波幅可能在更广泛的意义上反映呼气肌的表现〔19〕。Pinto等〔20〕发现在评估早期肌萎缩性侧索硬化症进展时，神经刺激比超声测量膈肌厚度更敏感。

1.2.2膈神经传导(PNC) PNC及膈肌肌电活动的测定作为呼吸功能障碍评价的客观指标，有助于在呼吸衰竭和呼吸道疑似神经肌肉疾病的患者中检测呼吸受累。PNC的参考值的左侧和右侧平均波幅的下限分别为0.28 mV和0.25 mV；潜伏期与年龄相关〔21〕。但膈神经传导检查对膈神经病变的评价常伴有假阴性。Johnson等〔22〕提出一种评估膈神经病变的新的膈神经传导-膈肌超声联合方法，可以在一定程度上提高膈神经病变的诊断准确率。有学者发现，峰值食管膈肌肌电图与峰值体表呼吸肌电图各自测定的神经呼吸驱动之间有很强的相关性，因此支持将体表呼吸肌电图作为一种无创性的方法来定量神经呼吸驱动〔23〕。

1.3力学指标 呼吸力学的评估是临床实践和研究的重要组成部分，有助于诊断、表型患者、评估治疗效率和患者随访。

目前认为跨膈压测定能够较好地反应膈肌综合力量和贮备力，但测量是有创的，因此不推荐临床上首选来评估膈肌功能。在COPD患者中颤搐性跨膈压(PdiTw)下降与第1秒用力呼气容积(FEV1)的下降呈线性正相关，与受试者主观因素无关，且PdiTw比最大吸气压(MIP)更能预测机械通气晚期重症患者的预后〔24〕。而吸鼻跨膈压和食管压力、PdiTw是肌萎缩性侧索硬化症患者无通气生存的重要预测因子，其中最大呼气压(MEP)和PdiTw是绝对生存的预测因子，而PdiTw是死亡分层最有力的生物标志物〔25〕。颤搐性气管内压与PdiTw呈高度线性关系，并可客观评价膈肌功能的动态变化〔26〕。而最大鼻腔吸气压是非侵入性的，且产生比MIP更高的压力〔27〕。在联合检测时〔28〕，在MIP中加入最大鼻腔吸气压检测，吸气肌无力的假阳性诊断减少了20%，将咳嗽胃压检测加入MEP可将呼气肌无力的假阳性诊断降低30%。颈磁刺激诊断膈神经病变传导异常的敏感性和特异性分别为0.91和0.84，其阳性预测值为0.81，阴性的预测值为0.92〔29〕，可作为标准化评价膈肌功能的方法。Poulard等〔30〕提出与超快超声结合，得到的膈肌最大轴向速度和PdiTw呈正相关，开拓了非侵入性和完全非意志性评估的前景。然而目前，有创性测量跨膈压仍然是客观评估呼吸肌功能的金标准。

1.4肺功能指标

1.4.1最大静态吸气或呼气压力 其可以简单、无创地评估被检者整体呼吸肌力量〔29〕，但缺乏特异性，在临床中的使用有限。其测定值与最大跨膈压的相关程度高，但最大静态吸气压可能低估膈肌功能。因此常作为评价膈肌功能的一种合理的替代方法〔31〕，同时应结合整体临床情况解释结果。

1.4.2肺活量(VC) VC反映了呼吸肌无力和静态机械负荷的综合作用。虽然VC诊断特异性较差，但它具有简单、高重复性和良好的参考价值，在急慢性肌无力患者病情监测中作为常规检测方法。由于重力对腹部内容物的作用，仰卧位和直立位相比，VC明显下降。从坐位到仰卧位时VC的变化百分比〔ΔVC-仰卧位(%)〕的测定，已作为筛查膈肌功能障碍的试验〔32〕。然而，一些呼吸困难的人不能忍受卧位，ΔVC-仰卧位(%)在临床的应用是有限的。研究发现〔33〕，MEP/MIP为1.5时，检测单侧膈肌麻痹的敏感性和特异性分别为87%、45%。比值为3.0时，检测双侧膈肌麻痹的敏感性为85%、特异性为84%，即MEP/MIP和ΔVC-仰卧位(%)的敏感性和特异性相当，并可以减少对仰卧位肺功能测定的需要，可以作为筛查疑似单纯性膈神经病变患者的替代方法。

2 膈肌疗效评价方法在呼吸系统疾病中的应用

2.1不明原因的呼吸困难的诊断 呼吸肌功能障碍可导致呼吸困难甚至呼吸衰竭。如膈肌麻痹的临床表现往往不具特异性，包括仰卧位、氧气或机械通气的脱机困难、不明原因的呼吸窘迫、不对称的呼吸模式等。因此，在许多临床情况下，需要评估膈肌功能〔34〕。此外，机械通气患者出现明显的膈肌无力和不明原因的呼吸衰竭，应特别怀疑呼吸肌功能异常疾病(如重症肌无力、成人型庞培病和慢性炎症性脱髓鞘多神经病等)。这些疾病是可以治疗的，并可表现为原发性呼吸肌受累和急性呼吸衰竭〔35〕。因此，一些不明原因的呼吸困难，应当警惕呼吸肌功能异常，并积极进行全面的呼吸肌功能检查〔36〕。

2.2在COPD中的应用 COPD的患者常伴呼吸肌功能异常，而由于呼吸肌无力造成的高碳酸血症性呼吸衰竭是这些患者的最重要死亡原因。超声可以客观量化膈肌运动幅度，判断膈肌疲劳，筛选COPD患者，其结果与FEV1、FVC、FEV1/FVC具有很好的相关性〔37〕。在COPD患者中发现膈肌运动度和最大自主通气量之间也有很强的相关性〔38〕。有学者发现，对经食管膈肌肌电活动、表面膈肌肌电活动、表面胸骨旁肌电图和表面胸锁乳突肌肌电图使用均方根进行量化，可作为COPD患者神经呼吸驱动的有效生理标志物〔39〕。

此外，通过对COPD患者的膈肌功能的检测，如膈肌肌电参数的变化、神经呼吸驱动、膈肌长度变化等指标的改变来对COPD严重程度加以评价，有助于识别临床症状的恶化、预测COPD急性加重住院治疗的必要性及肺康复治疗预后。通过膈肌肌电图测得的神经呼吸驱动，可以作为肺功能、FEV1、运动耐量等测试的补充，以达到更好的COPD管理并减少急性加重〔40〕。膈肌超声发现功能性残余容量时并列区域膈肌长度变化的内在变化百分比(Δlzapp%)≥10%能区分经肺康复后的6 min步行距离(6MWD)改善的患者，敏感性为83%，特异性为74%〔41〕。经吸气肌训练后，COPD患者的膈肌肌电图相对最大值降低，吸气肌力和运动耐力较对照组提高更多，并且劳力性呼吸困难和运动耐力得以改善〔42〕。Rocha等〔43〕提出在COPD患者的管理中可以使用手动膈肌释放技术，发现该技术可以改善COPD患者的膈肌活动度、运动能力和吸气量。因此，通过COPD患者在某些治疗前后，吸气肌力和耐力、生活质量的影响及相应的一些指标的改变，可以对COPD患者的肺康复治疗、呼吸功能干预、有氧训练等治疗方案加以评价。

2.3在ICU机械通气脱机中的应用 在ICU中患者多数需要机械通气，而潜在的疾病或机械通气本身会引起膈肌功能障碍。通过评估双侧前磁膈神经刺激所产生的PdiTw来对患者膈肌功能进行评估，发现ICU中机械通气的患者平均产生的PdiTw仅为正常水平的20%，而高比例的机械通气患者的PdiTw水平要低得多，提示更严重的膈肌无力〔35〕。一项meta分析发现，膈肌功能障碍是危重患者脱机失败的预测因子。膈肌偏移或膈肌增厚分数预测脱机成功的合并敏感度为85%，合并特异度为74%，但存在一定的局限性，如纳入的研究具有高度的异质性、超声诊断的标准尚不统一、研究数量少等〔44〕。但膈肌偏移和膈肌增厚率在预测脱机结局方面显示出良好的诊断性。研究发现〔45〕，右半膈肌偏移和其变化联合检测预测拔管成功敏感度和特异度分别为92.0%、83.3%，可作为预测机械通气患者拔管结局的指标。

2.4在其他肺部疾病中的应用

2.4.1哮喘 哮喘患者行膈肌功能检查，发现患者出现膈肌变扁平，双侧CMAP的时限缩短、潜伏期延长、波幅升高，此外，研究发现肺容积决定着膈肌的位置和呼吸肌的功能，而慢性气流受限可以改变膈肌的位置，进而影响了吸气肌的功能和运动耐力，改善膈肌功能有助于气流受限疾病的治疗及康复〔46〕。通过对43例哮喘患者研究发现，在吸气肌训练的基础上加以手法疗法和治疗性运动方案能够更有效地改善 MIP，而 MIP在检测早期呼吸肌功能障碍方面可能更敏感〔47〕。因此对膈肌功能的检测，有助于评估哮喘患者病情严重程度和治疗效果。

2.4.2睡眠呼吸疾病 睡眠呼吸疾病与呼吸肌功能密切相关。因肌电图可用于量化呼吸努力，研究表明，如果记录多导睡眠图信号同时检测食道压力和膈肌肌电，可以准确鉴别呼吸暂停类型〔48〕。此外，通过对呼吸功能检查可以指导设置持续气道正压治疗时的压力，评价上气道阻力和呼吸中枢驱动的变化〔49〕。因此，在睡眠呼吸疾病诊治及研究中应进一步强调呼吸肌功能检测的价值。

2.4.3肺气肿 研究发现〔50〕，肺气肿患者的膈肌长度、最大跨膈压、PdiTw均低于正常人。治疗后最大跨膈压和PdiTw均恢复到正常范围，并且呼吸困难和生活质量的改善与肺容积和膈肌长度的变化相关。此外，肺气肿组的患者在相同肺容积的功能残存容量可以比正常受试者产生更高的跨膈压峰值，因此，对膈肌功能的评估可以反映病情的轻重程度。

2.4.4尘肺病 尘肺病是一种职业性慢性呼吸道疾病，以弥漫性肺纤维化为主要表现，随病期的进展呈进行性加重。有学者发现〔51〕，经长期的体外膈肌起搏治疗，可以改善尘肺病合并COPD患者的呼吸困难症状、肺功能。因此，通过对膈肌功能的评估和治疗训练有利于改善尘肺病患者的生存质量。

综上，对膈肌力学、结构和功能的评估是呼吸系统疾病的重要组成部分，了解膈肌疗效评价方法在慢性呼吸系统疾病、重症患者中的诊断、治疗及预后评估等方面具有重要意义。但目前由于数据有限及研究方法的广泛差异，膈肌功能的检测尚无统一诊断标准，而以联合评估为主要手段，并且尚未发现更有效的方法阻止或逆转呼吸系统疾病的发展。因此对膈肌疗效方法的规范及探索新的行之有效的治疗、康复及预后的方法具有重要的临床和社会价值。