帕金森病中医药研究进展

刘京 刘得水 荣华 谷英男 秦文 郭科东 张靖艳 张晓杰

(1黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2齐齐哈尔医学院；3黑龙江护理高等专科学校)

帕金森病(PD)是西医病名，也叫震颤麻痹。PD患病率50岁后逐渐升高，85～89岁达到峰值(男性1.7%，女性1.2%)，在全球疾病负担研究(GBD)2016纳入的所有神经系统疾病中，PD增长速度最快〔1〕。PD作为一种高病残率的中枢神经系统退行性疾病，严重影响老年人健康〔2〕。其临床表现是静止性震颤或强直僵硬麻痹、行为迟缓、姿势步态异常等多种症状。致病机理多为含色素的神经元变性、缺失，以黑质致密部多巴胺(DA)能神经元尤为显著〔3〕。其发病原因尚未完全明晰，可能与遗传、环境、年龄及氧化应激等因素有关。临床上多巴类和抗胆碱类药物是其治疗的主要药物，西医治疗可以直接缓解症状，但不能控制疾病进程，并在长期的治疗过程中，出现耗损现象、开关现象等不良反应〔4〕。中医药在PD的治疗中有着一定疗效和优势，如缓解主症，配合西药增强疗效，减轻患者长期服用医药所产生的不良反应。现对近年来中医药治疗PD的认识研究进行综述。

1 中医对PD的认识

中医学中无PD名，根据其临床发病特点及临床表现，在中医学中属于“颤病”“拘病”或“颤拘病”范畴。早在《黄帝内经》中有“其病动摇” “掉为颤掉，眩为眩运，风淫所致也”。《素问》中“诸风掉眩，皆属于肝”“诸暴强直，皆属于肾”“诸痉项强，皆属于湿”，其中“掉”“强直”“痉”均为PD运动障碍的症状。后世医家对本病不断深入研究和发展，成果颇丰。郑春叶等〔5〕认为以静止性震颤为主者可拟诊为中医“颤病”；以肌肉紧张拘紧，行动迟缓为主者可拟诊为中医“拘病”，二者皆明显者可拟诊为中医“颤拘病”。张永超等〔6〕在黄世敏等〔7〕“虚气留滞”的病机理论基础上，进一步阐明PD的发病基础为诸气亏虚、肝肾不足(虚气)；其重要病理环节为气滞、痰浊、血瘀、内风毒损(留滞)。杨明会等〔8〕认为其病位在脑，病性为本虚标实，以肾虚为本、瘀血阻滞脑络为标。肾精亏虚不能滋养肝木，则血脉滞涩、筋脉失养、瘀血停滞、蕴结脑窍、精血不继、脑髓失充。李红杏等〔9〕认为本病以肝肾亏虚、气血不足为本，风、痰、火、瘀等致病因素为标。张杰等〔10〕对马云枝教授治疗PD的经验进行了阐述，认为本病的发病根本是肝肾亏虚，病机为脾虚痰浊瘀血内生。年老肾气衰少，气不推动则血行凝滞，津液失布则痰浊内生，痰瘀交阻于脑窍经脉，脉道涩滞，血失流畅，诸脏腑四肢百骸失于濡养而见肌肉强直、震颤、活动障碍等症。文晓东等〔11〕认为其病在厥阴，厥阴以肝和心包的脏腑经络气化为基础，有寒热相杂之性，厥阴脏虚、肝脏功能失调，寒热相激，阴阳相荡而风起颤动。综上可知，多数医家认为本病因渐入老年，肝肾自亏，筋脉失养；或长期从事体力劳动、房事不节等消耗肝阴肾津；或因情志过极，气机失调等，致虚风内动而发病。病位在筋脉与脑，与肝、脾、肺、肾等脏有关，病性为本虚标实，即肝肾亏虚、气血不足为病之本，风、火、痰、瘀之毒为病之标，标本之间相互影响。因此，临床治疗PD多以滋补肝肾、益气养血为主〔12，13〕。

2 中医对PD的治疗

2.1经典方药 中医药在PD治疗方面有悠久历史，后世医家在此基础上不断丰富发展，如镇肝熄风汤、大定风珠等，均有不错的疗效与评价。李晓明等〔14〕实验研究表明镇肝熄风汤对PD肝阳上亢证大鼠的脑组织氧化损伤具有保护作用，抑制PD肝阳上亢证大鼠中脑组织的氧化应激反应，其机制可能与其活化脑组织核因子(NF)E2相关因子(Nrf)2抗氧化防御体系有关。Liu等〔15〕实验研究发现发现天麻钩藤饮(TGY)水提取物可减轻SH-SY5Y细胞的凋亡和PD大鼠中DA能神经元的损失，降低α-突触核蛋白(syn)的水平并阻止DA能神经元变性，对体内外PD模型有神经保护作用。陈秀艳等〔16〕实验结果表明地黄饮子对PD肾虚证模型大鼠有明显治疗作用，其通过调控下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，降低脑组织内脂褐素、单胺氧化酶含量等，延缓DA神经递质降解速度，且降低黑质区DA能神经元的损伤。杨芳等〔17〕用三甲复脉汤加减治疗姿势不稳或步态障碍型PD患者的抑郁和睡眠障碍，且与左旋多巴合用增强疗效，研究发现其机制可能与外周血白细胞介素(IL)-17的调节和尿酸的水平有关。刘辉等〔18〕将96例伴发疼痛症状的肝肾阴虚型PD患者，随机均分为对照组和观察组，两组同时给予多巴丝肼片治疗，对照组加服复方海蛇胶囊，观察组加服大定风珠加减治疗，治疗1个月后结果对比显示，大定风珠加减联合西药可明显改善患者疼痛症状，改善修复神经功能，提高疗效。徐骁等〔19〕选取PD患者60例，随机均分为研究组和对照组，对照组继续服用原剂量常规西药，研究组在西药的基础上加予芍药甘草汤加味，治疗3个月后，结果对比表明，对照组有效率43.33%，研究组有效率83.33%，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，芍药甘草汤可以改善PD患者的临床症状，疗效优于单纯西药治疗且可降低西药的用量和不良反应。

2.2专方验方 葛邦雨等〔20〕自拟熄风定颤合剂：当归15 g，川芎15 g，益母草20 g，生麦芽60 g，洋金花 0.6 g，桑叶15 g，白蒺藜 15 g。用水煮醇沉法制成合剂 200 ml，酌加矫味剂与防腐剂。每日 3 次，每次 100 ml。周风华等〔21〕对蛋白酶抑制因子诱导的 PD大鼠用熄风止颤合剂进行干预，发现其症状明显好转。其作用机制可能是改善黑质DA神经元的超微结构，降低了DA神经元的凋亡。丰广魁等〔22〕自拟镇颤舒胶囊：生白芍、珍珠母各 30 g，钩藤15 g，当归、僵蚕、葛根、厚朴各 12 g，黄芪 16 g，炙甘草 9 g，川芎 6 g。药物经水煎，醇提，酸浸，酶解等提取挥发油，按一定比例混匀为末分装成胶囊，有补益精血，柔肝熄风之效。卞光荣等〔23〕进一步阐明该药对早期震颤为主型PD疗效显著，其作用机制可能与提高PD患者血浆DA水平有关。傅丽萍〔24〕自拟熄风定震汤：天麻 10 g，熟地黄、当归、川芎、白芍、钩藤各 15 g，黄芪 20 g。水煎煮，去渣取汁，每日1剂，12 w为1个疗程。临床上有明显改善PD症状，安全有效且能减轻美多巴的毒副作用，全方共奏平肝祛风、益气养血、舒筋荣脉之功。其机制可能是通过抑制氧化应激以延缓PD的发展。徐鹏恒等〔25〕自拟治疗PD的中药基础方：复方地黄方(熟地黄 20 g，白芍 30 g，钩藤 15 g，珍珠母 15 g，丹参 20 g，石菖蒲 12 g，全蝎2 g)。根据不同临床症状，随证加减，在延缓疾病进程上取得显著疗效。张蕾等〔26〕进一步研究证实本方多靶点，多途径作用于PD发病，有降低化学合成药物的副作用，有“增效减毒”之效。其作用机制与提高DA含量，抑制氧化应激反应相关。

2.3中医特色疗法 有研究者发现针刺阳陵泉可改善小鼠运动能力，针刺诱导的突触DA可得性增强，对DA能神经元的恢复有重要作用〔27〕，其后有研究者表明针刺阳陵泉可使PD患者大脑中央前回和前额皮质活跃度强于正常人〔28〕。又研究发现针刺阳陵泉穴有清除异常积聚的α-syn自噬的作用，减轻小鼠α-syn积累以缓解其毒性，提高 PD模型小鼠的运动功能〔29〕，提示针刺阳陵泉可能是治疗PD的有效方法。最新研究表明，杞菊地黄丸配合针刺阳陵泉可增强PD模型大鼠的抗氧化能力，且有保护神经功能〔30〕。此外，马骏等〔31〕用电针疗法对PD模型大鼠的实验表明，取“风府、太冲”穴可保护DA神经元，其作用机制可能与内质网应激途径下游细胞的凋亡因子相关。Toosizadeh等〔32〕用电针疗法对15例PD患者的临床观察表明，取百会、大椎、合谷、太冲、太溪、委中、阳陵泉、三阴交、足三里、足运感区、平衡区等，可减缓PD患者的整体症状，减轻患者痛苦。针灸在临床试验中对PD的治疗效果颇丰，可调节抗氧化防御系统〔33〕，对小胶质细胞的激活和炎症反应有抑制作用〔34〕，也可减少抗PD药物用量并降低其药物不良反应，改善临床症状〔32，35〕。针灸有简、便、廉、验的特点，在治疗 PD方面有独特的优势和潜力，临床应用广泛。

2.4单味中药提取物 甘草苷和异甘草素是中药甘草的两种有效成分，两者均可减少α-syn寡聚体和纤维的形成，且异甘草素可降低α-syn聚集所致的膜损伤等作用，减轻DA能神经元的变性坏死〔36〕。香椿子多酚通过下调p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路而有效逆转6-羟基多巴(OHDA)所致的PC12细胞损伤，从而减轻PD模型的神经炎症反应〔37〕。独活香豆素可改善PD模型大鼠行为学异常，其机制可能与降低大鼠血清IL-1α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α炎症因子表达有关〔38〕。姜黄素可抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)刺激的原代星形胶质细胞中促炎细胞因子的产生，其通过影响NF-κB和干扰素调节因子(IRF)3途径减轻神经炎症〔39〕。同时，姜黄素也可上调碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，神经生长因子(NGF)和受体酪氨酸激酶(Trk)A的表达，升高黑质中的DA和乙酰胆碱水平，由此可见，姜黄素是通过改善神经功能来发挥对PD大脑的保护作用〔40〕。红景天苷、丹皮酚和白藜芦醇均能稳定提高线粒体膜电位水平以保护神经细胞，减轻氧化应激反应，从而对DA能神经元发挥保护效应〔41～44〕。以上研究证实，单味中药提取物在减少细胞损伤凋零，神经炎症反应、清除氧自由基、保护DA能神经元方面发挥重要作用，治疗价值明显。目前对单味中药提取物治疗 PD有大量实验研究报道，但其临床研究较少，有待更多的临床研究证实其疗效。

综上，中医药治疗PD疗效显著，且中医辨证论治的最大优势体现在为PD患者设计承担最小风险，获得最大治疗利益的个体化治疗方案，非千人一方。但中医辨证分型特点的实验指标及评价体系尚未统一，客观临床疗效评价的体系亟待完善；其次，在专药专方上，以辨病为主体，固定或相对固定(如基本方加减治疗)的方药，其优点是用途明确，药效力专，便于总结资料。但专药专方的文献报道样本量小，疗效评价标准和方法应用的差异性较大。再者，针灸作为非药物手段治疗PD，在改善运动症状和非运动症状方面都有明显疗效，但针灸方法很难做到量化及标准化，在临床治疗PD可操作性和同一性方面存在难度。因此中医药对PD的治疗仍需进一步完善和改进，建立切实可行的分型标准与用药规范，筛选出最优的临床解决方案，为更多的病患减少疾病痛苦。