物理疗法调节失眠障碍细胞因子水平的研究进展

2022-11-21贾志梅高晓玲

中华老年多器官疾病杂志 2022年4期

贾志梅，高晓玲

(山西医科大学第二临床医学院呼吸与危重症医学科，太原030001)

失眠障碍是最常见的睡眠问题之一，是以无法入睡或睡眠维持困难，伴日间功能损害为主的一种主观体验[1]。正常人的睡眠觉醒状态随着昼夜节律周期性转化。

1 失眠障碍的发生机制

关于失眠障碍的发生机制众说纷纭，目前比较公认的有过度觉醒假说[2]和认知假说[3]，而从人体中成功提取睡眠物质的研究，使睡眠的“体液学说”引起关注。在失眠障碍的发生过程中，有中枢神经物质的参与，也有内分泌激素水平的异常。睡眠和免疫系统之间双向联系，使机体在免疫系统激活和炎症细胞因子产生过程中发生睡眠节律的改变，睡眠亦反过来调节免疫系统的功能[4]。近年来，在促进多学科、多系统交叉联合培养的科研背景下，细胞因子作为免疫、神经和内分泌三大系统之间信息交流的重要分子，同神经递质和体内激素一样，在睡眠调节中发挥着重要作用[5]。

2 失眠障碍与细胞因子

研究发现睡眠的缺失或异常改变会刺激机体免疫细胞因子作用于特定的中枢结构影响睡眠和觉醒状态，其在脑内的含量也随睡眠节律发生改变[6,7]。其中，关于白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)的研究最为广泛[8]。

2.1 失眠障碍IL-1水平的变化

IL-1主要由单核巨噬细胞产生，包括IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1ra)。研究表明，健康成人在完全剥夺睡眠40 h后，血浆内IL-1β的含量随着睡眠剥夺时间的延长而增加[9]。动物睡眠被剥夺72 h后，IL -1β表达水平较对照组升高2.55倍，且内源性IL-1β蛋白表达也显著升高[10]，而经外源性补充IL-1β后，非快动眼睡眠时程可以得到显著延长[11]。其可能是通过抑制5-羟色胺能神经元功能来调节睡眠。Krueger[12]进一步证明IL-1可能通过活化核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)增加睡眠调节相关的酶和受体的活性而诱导睡眠。

2.2 失眠障碍IL-6水平的变化

IL-6由单核细胞和神经胶质细胞分泌，单核细胞占绝大多数[13]。有文献报道，失眠患者睡眠时间越短，深度越浅，血清中IL-6水平越高，表明睡眠缺失与IL-6水平密切相关[14]。实验研究表明，IL-6基因敲除小鼠24 h记录期内快动眼睡眠(rapid eye-movement sleep，REMS)较正常组多出约30%的时间，而给健康人用重组人IL-6后REMS明显减少，同时出现白天疲倦、注意力不集中等表现[15,16]。因此，探索睡眠相关疾病时，主要将单核细胞分泌的IL-6水平的改变作为监测指标。

2.3 失眠障碍TNF水平的变化

TNF具有广泛的生物学活性，分TNF-α和TNF-β两类，前者主要由巨噬细胞产生，后者由T、B淋巴细胞产生。两者氨基酸序列具有高度同源性，具有共同受体，生物学功能相似。TNF主要参与炎症反应，其对睡眠的影响主要表现在其可刺激迷走神经，调节神经内分泌系统，通过促进脑内神经和各种细胞的生长，参与睡眠、人体生物钟的调节[17]。

大脑中IL、TNF的变化引起睡眠时相的改变，最终导致失眠。因此，稳定机体细胞因子水平是保证健康睡眠的重要条件。

3 物理疗法对失眠障碍细胞因子水平的调节作用

药物治疗曾因起效快、效果显著等特点成为治疗失眠的主流方法，但因其具有耐药性和依赖性，且药物的宿醉反应会造成日间睡眠增加而影响夜间睡眠，反而增加治疗难度，逐渐被部分人群抗拒。寻求开发治疗失眠症的新技术己成为研究失眠治疗途径的一个趋势。

物理治疗因无痛苦，无明显不良反应，舒适度高的优势，使其在临床运用中具有较高的依从性。现有的调节失眠障碍的物理疗法主要包括针刺、电、磁、声等[18]。目前大多数治疗失眠的机器都以通过外界物理因素改变机体脑电活动、改变脑细胞和神经细胞活动来达到治疗失眠的目的。而针刺、电、磁、声等物理因素对视、听觉和皮肤感官等的刺激亦可影响机体内激素的分泌。

3.1 针刺疗法对细胞因子水平的调节

作为一种机械刺激，针刺可激活外周神经系统，传递神经冲动引起中枢神经系统兴奋影响睡眠相关物质的改变，进而调节睡眠-觉醒周期。Bo等[19]研究发现蒙医温针可治疗失眠大鼠，使其下丘脑、海马和前额叶皮层中白介素IL-1、IL-2、IL-6及TNF-α的水平明显降低，同时其团队进一步通过实验证实蒙医温针疗法可直接上调失眠大鼠体内miR-101a水平，并且验证了蒙医温针改善失眠与miR-101a调节PAX8基因有直接关联。基于此案例研究，可知针灸是一种安全、有效的治疗睡眠障碍的疗法；但对于针刺部位的选择及其疗效差别，未来还需要进行大样本研究以获得更多的数据支持。

3.2 电疗法对细胞因子水平的调节

以电项针为代表的电疗法是高维滨教授创立的一种治疗脑源性疾病的新疗法。吴建丽等[20]通过观察不同频率电项针对睡眠剥夺大鼠下丘脑内免疫因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量的影响，发现失眠模型组大鼠下丘脑IL-1β、IL-6和TNF-α浓度明显低于空白组(健康大鼠)；而经不同频率电针刺激治疗后发现，与模型组比较，各频率刺激组IL-1β、IL-6和TNF-α浓度均升高；各频率刺激组之间比较，2 Hz刺激组下丘脑IL-1β、IL-6和TNF-α含量高于50 Hz和100 Hz组，50 Hz组和100 Hz组间比较，差异无统计学意义。证实电项针疗法治疗失眠有效，且不同频率电项针治疗比较，2 Hz刺激组的促眠作用最好，其促眠作用的机制可能与调节下丘脑内免疫因子IL-1β、IL-6和TNF-α的含量相关。陈桂荣等[21]进一步通过实验表明，失眠激活了大鼠Toll样受体(toll-like receptor，TLR) /核因子κB(TLR/NF-κB)信号传导通路，其TLR3、TLR4、髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)、转化生长因子β活化激酶1结合蛋白2(transforming growth factor-β activated kinase 1 binding protein 2，TAB2)及 NF-κB mRNA表达增强，其TLR3、TLR4、MyD88、TAB2及NF-κB分子的合成增多，引起炎症因子IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α等分泌的增加，促使机体的免疫功能开启。经电项针干预后，上述基因mRNA下降，各细胞因子的过度分泌得到抑制，在改善大鼠睡眠质量的同时，其机体的免疫功能也恢复正常。因此，电针作为一种物理疗法，无论是疗效还是安全性均值得临床推广应用。同时电针是否通过激活其他炎症通路降低炎症反应而治疗失眠，是众多学者需要进一步研究的问题。另外，对部分失眠患者来说，可能会因为对此疗法认识的欠缺而产生心理上的不安及局部感官上的不适，这是我们临床治疗中须注意的问题，针对此种情况，加强宣教是一种可行的举措。

3.3 磁疗法对细胞因子水平的调节

重复性经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)为代表的磁疗法，主要通过改变刺激频率，双向调节大脑兴奋与抑制功能之间的平衡，引起人体内一系列生理生化反应来治疗疾病[22]。众所周知，应激、生活事件及精神疾病因素与失眠关联密切。孙元锋等[23]对35例原发性失眠患者采用超低频TMS方法进行治疗，结果发现睡眠改善有效率高达94.3%。朱蓓英等[24]通过对重复经颅磁刺激联合运动疗法对抑郁症患者认知功能和血清炎症细胞因子水平的影响研究发现，磁疗联合运动疗法组相比单纯磁疗组，血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平降低更显著。李旸等[25]研究同样证实，低频和高频治疗组可降低血清IL-2、IL-6和TNF-α水平，rTMS可能通过抑制血清促炎因子分泌，实现了对创伤应激障碍患者认知功能的恢复。

磁疗可通过改变细胞因子的含量来改善应激及抑郁等患者的认知功能，同时也有大量研究证实磁疗可以通过改变神经内分泌等来改善睡眠，那么磁疗是否可以通过影响免疫功能调节细胞因子的分泌来调节改善睡眠，需要通过进一步的临床试验数据来验证。总的来说，rTMS为失眠障碍的治疗开创了新领域，也为研究睡眠的病理生理过程提供了新的研究方向。

3.4 声疗法对细胞因子水平的调节

声治疗包括超声波疗法和电音乐疗法等。李崖雪等[26]发现“傍刺阿是穴”结合音乐疗法治疗亚健康失眠具有较好的临床疗效，可显著改善失眠患者日间功能及睡眠质量，对其体内相关神经递质、IL-1和TNF-α等物质具有良性的调节作用。音乐疗法通过何种机制来改变细胞因子的变化进而调节睡眠节律，是研究者进一步研究的方向。另外，合适音乐的选择及超声波治疗的时效性均可能是患者弃疗的原因，需要格外关注。